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TUhjnbcbe - 2020/11/30 10:39:00
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韦尔尼克氏脑病

?医院重症医学科尤荣开

韦尔尼克氏(Wernicke)脑病(Wernickeencephalopathy,WE)是一种维生素B1(硫胺素)缺乏引起的脑病。该病多见于慢性乙醇中*及妊娠剧吐者。由于人们对WE认识不足,常误诊为其他精神或神经系统疾病,不能及时治疗而延误病情,甚至导致病人死亡。曾有报道,误诊率达%,病死率达50%。

年德国神经病理学家CalWernicke首先报道临床表现为眼球运动麻痹、共济失调和精神错乱的患者,病理检查发现第三脑室周围、乳头体和视网膜针尖样出血,命名为上部出血性脑脊髓灰质炎(polioencephalitishemorrhagicasuperioris)。~年,俄国精神病学家S.S.Korsakoff全面介绍一种具有神经炎和特征性表现的“遗忘性精神病”,并将其命名为多神经炎性精神病(psychosispolyneuritica)。

CalWernicke

年Murawieff首次提出“上部出血性脑脊髓灰质炎”和“多神经炎性精神疾病”实际上是同一病因导致的疾病的假设。年Bonhoeffer通过临床研究证实了Murawieff的假设。Strauss于首先怀疑维生素缺乏是WE的病因,但是直到年通过复制具有特征性病理改变的动物模型才认识到维生素B1(硫胺素)与这一疾病的关系,并开始用补充维生素B1治疗WE。

目前认为,WE与多神经炎性精神病实际上是维生素B1缺乏引起的同一疾病的两个过程,WE是维生素B1缺乏的中枢神经系统损害的急性期表现,而多神经炎性精神病是维生素B1缺乏的慢性期表现。后人为纪念Wernicke与Korsakoff将这一疾病命名为Wernicke-Korsakoff综合征(WKS)。

1.维生素B1缺乏维生素B1主要来自谷类和肉食的水溶性维生素,人体不能自己合成,只依靠外源性补充。通过主动转运过程和被动弥散,维生素B1通过血-脑屏障进入中枢神经系统,通过硫胺素焦磷酸激酶转化为硫胺素焦磷酸盐。在脑内硫胺素焦磷酸盐是维生素B1的活性形式,参与三羧酸循环的α-酮戊二酸脱氢酶(α-KGDH)、丙酮酸脱氢酶(PDH)和参与磷酸戊糖途径的转酮醇酶(TKT)的辅酶。因此,维生素B1不仅是葡萄糖氧化磷酸化的重要因子之一,也是核糖合成、脂肪代谢、支链氨基酸代谢、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸合成、髓鞘维持等生理功能的关键因子之一。维生素B1缺乏将导致脑细胞能量代谢损害、局部乳酸中*、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体介导的兴奋性氨基酸*性作用、血-脑屏障破坏、氧化损伤、核糖和部分神经递质合成障碍。同时维生素B1也是维持跨膜渗透压所必需的,维生素B1缺乏将导致跨膜渗透压下降。机体维生素B1每日需要量以碳水化合物消耗而定,正常生理情况下为1~2mg/d,孕妇和儿童需要量相对高些,而其在十二指肠的吸收是有限的。造成维生素B1缺乏的主要原因有以下几种。

⑴主食精米:世界上大约三分之二的人口以大米作为主食,但其外壳中大量的维生素B1在大米抛光研磨时丢失,主食为精米的人可出现维生素B1缺乏。

⑵嗜酒和营养不良:如果饮食中充分补充维生素B1,长期嗜酒并不会导致WE。嗜酒者出现维生素B1缺乏,是因为忽视维生素B1补充。酒中维生素和矿物质含量低,肠内维生素B1吸收降低,肝脏中维生素储存减少,维生素B1转化成具有活性硫胺素焦磷酸盐的过程受损。同时乙醇代谢也消耗维生素B1,因此饮酒者需要补充更多维生素B1。

⑶胃肠道手术:胃肠道切除术后可导致多种维生素和其他营养物质(烟酸,维生素B6,维生素B12,铁)的缺乏,是WE、周围神经病、湿性脚气病的危险因素。一项调查发现,胃绕道手术导致WE大部分出现在术后4~12周,尤其伴有呕吐的年轻女性。

⑷频繁呕吐和慢性腹泻:频繁呕吐和慢性腹泻有关的胃肠功能紊乱可能会导致WE,包括幽门狭窄和消化道溃疡、药物性胃炎、克罗恩病、原发性肠道吸收不良、肠梗阻或穿孔等。

⑸癌症和化疗:WE或湿性脚气病在癌症早期或晚期都可以出现。在儿童WE患者中,恶性肿瘤是最常见的潜在性疾病。这些患者中导致维生素B1缺乏的因素包括肿瘤细胞生长消耗维生素B1,食欲不振而饮食少,恶心,吸收不良,使用特殊的化疗药物。

⑹系统性疾病:许多系统性疾病影响维生素B1吸收和代谢而导致WE的发生,如肾脏疾病、艾滋病、慢性感染发热性疾病、甲亢等。同时,接受腹膜透析和血液透析的患者容易患WE。

⑺镁缺乏:镁作为辅助因子在许多酶催化过程中具有关键性作用,包括参与磷酸戊糖途径的TKT,使维生素B1转化为硫胺素焦磷酸的硫胺素焦磷酸激酶。因此,镁缺乏时相关酶的活性下降,不能很好进行相关性生化反应。

⑻营养不均衡:由于正常成人体内储存的维生素B1大约能用18d,如果持续2~3周甚至更长时间摄入营养不均衡就可能患WE,尤其是饮食中含丰富碳水化合物者。

2.遗传因素二十世纪70年代的研究发现,WE患者体内TKT与硫胺素焦磷酸盐的亲和力下降,这可能由酶的变异导致的。WE主要发生在禁食或饮食中维生素B1缺乏的患者。WE患者只有TKT核苷酸序列的改变,没有氨基酸和RNA序列的改变。近年来,一种具有高亲和力硫胺素转运蛋白SLC19A2基因被发现,提示WE发病可能与某些遗传因素有关。

3.使用某些化学物质或药物长期接触甲醛或使用某些药物,如苯妥英、头孢类抗生素、四环素等易患WE。目前原因尚无定论。有文献报道,静脉滴注大剂量硝酸甘油也易患WE。

其发病机制尚未完全明了,有以下几种解释。

1.维生素B1缺乏是丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶及转酮酶的辅酶,是糖三羧酸循环过程中的重要辅酶。缺乏致脑能量代谢障碍,维持细胞稳态受损,导致细胞水肿。

2.三羧酸循环障碍致丙酮酸和乳酸堆积,研究表明乳酸可增加水通道蛋白-4基因在星形胶质细胞中的表达,水通道蛋白-4可导致星形胶质细胞水肿死亡。

3.谷氨酸受体介导的兴奋*性作用。

4.谷氨酸盐聚集使神经元除极化,进而使早期即刻基因(IEGs),如c-fos、c-jun、fos-Band诱导的神经生长因子A的表达增加,引发细胞死亡。

5.氧化应激以及自由基的表达导致一氧化氮合酶表达增加,一氧化氮合酶可使脑血管内皮细胞释放NO,最终产生神经细胞*性物质过氧化亚硝酸离子(ONOO-),致脑细胞损害。

6.炎性反应研究发现,WE的受损区域出现促炎性细胞因子,其早期细胞反应以小胶质细胞的炎性反应为主。

7.神经元膜内外渗透梯度紊乱等机制以上多种机制导致神经细胞水肿、凋亡,血脑屏障破坏最终导致WE,一旦中脑灰质开始变性,将导致临床症状的出现。

此外,焦磷酸硫胺素参与乙酰胆碱的合成,维生素B1缺乏时,乙酰胆碱分解过程加强,影响神经传导。维生素B1缺乏选择性损害某些脑室周围区域的原因尚不明确,已经发现病变多位于含单胺的通路上,神经核团受损的数量及严重程度与维生素B1缺乏时间和发生次数有关。

根据近年尸检、核磁共振(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)的研究,WE的病变部位较广,见于下丘脑、中央导水管周围灰质、第三、四脑室周围灰质(双侧丘脑内侧,乳头体)、双侧尾状核、大脑皮层、前庭核、橄榄核下部、视神经、小脑蚓部。

1.小脑退化蒲肯野细胞是易损细胞,小脑蚓部有明显的蒲肯野细胞密度和分子层容量减少,蒲氏细胞的树突(Dentritictrees)结构处,仅有细胞树突的容量缺失,而没有细胞缺失。绒球及侧叶的蒲氏细胞也明显减少。

2.大脑皮层神经元减少神经元退化仅限于非γ-氨基丁酸介导的锥体神经,与选择性神经元易损有关。额叶自质神经元丢失的最多,颞中回和丘脑的容量也减少。额上回有选择性的神经元丢失,运动皮层没有明显的变化。

3.血管损伤损伤因素

⑴在丘脑侧部、中部、海马回的粒细胞数量及组胺释放相继增加,引起脑部血管损伤及脑部血管周围水肿。

⑵丘脑内肥大细胞脱颗粒在病变早期增加。

⑶脑干巨噬细胞与反应性胶质细胞增加是致病直接因素。血管与脑实质损害的性质和分布:海绵状变性先后发生在四叠体下部、丘脑、乳头体、橄榄体和前庭核;神经元细胞水肿和星形胶质细胞的增加,血管扩张,继之表现有淤斑的出血和血管的渗透异常,主要继发于维生素B缺乏引起的血管功能障碍。

4.其它病理改交有双侧大脑皮层的交性、坏死、萎缩第三、四脑室周围的灰质改变,乳头体神经元气球样变性,乳头体萎缩,髓鞘脂的坏死、中心脑桥髓鞘破坏、轴索的损害,周围神经病变。

维生素B1缺乏导致WE的典型临床表现为急性发作性精神异常或意识障碍、眼球运动障碍和共济失调,称为Wernicke综合症的三联症,若同时伴有多发性神经炎,则称为Wernicke综合症的四联症。

1.急性发作性精神异常或意识障碍早期发现维生素B1缺乏的亚临床表现患者是非常困难的,症状往往不典型,如经常头痛、疲劳、易怒、腹部不适、儿童生长减缓等。Harper等通过尸解研究发现,82%的患者有神经系统的病理学改变。丘脑或乳头体受到损害会出现对眼前的事物缺乏兴趣、情感淡漠、精神萎靡或混乱,如果治疗不及时可导致昏迷或死亡。一些患者可出现意识错乱、兴奋、幻觉和行为异常。

在几乎10%的病人中有各种不同程度的意识和精神的异常。有四种类型的精神错乱和意识障碍。最常见的是半球的精神错乱状态(globalconfusionalstate)。病人缺乏兴趣、疏忽、对外界环境漠不关心,自发性言语很少,问之很少回答,病人虽然他不难唤醒,但是他不与人交流而倒头大睡。病人对时间、地点、身边人物缺乏认识,不能领会知觉。许多病人谈话缺乏理性、事与事之间关联。如果病人兴趣和注意力能足够保持来进行测试,能发现其记忆和学习能力常受累。当充分给予硫胺素后,病人能快速地恢复,变得更警觉和有注意力,能接受精神测试。最突出的异常是记忆力异常(Korsakoff遗忘状态)。

大约15%的病人有酒精停药(戒断)症状,如幻觉、其他知觉异常、精神错乱、激越、震颤和植物神经功能的过度兴奋。这些症状在程度上较轻且会自然地逐渐消失。

虽然睡意是半球精神错乱状态的常见表现,但是昏迷作为WE的首发表现甚为罕见。如果早期症状没有被发现,并未予积极治疗,那么进行性的意识障碍,在一到二周内逐渐昏迷、死亡,正如最早期的Wernicke病例报道。

一些病人在他们来首诊是注意力和认知均正常,但已经表现出了Korsakoff遗忘状态,在少数病人,仅有Korsakoff遗忘表现,没有眼球活动异常和共济失调。

2.眼球活动异常WE大多数较容易地由眼的症状和体征来诊断。这些体征包括。

⑴眼震,包括垂直和水平的。

⑵外直肌的无力或麻痹。

⑶同向凝视的无力和麻痹。

除外眼震,大多数眼球活动障碍是外直肌的麻痹,双侧性但是并不一定是对称的,伴有复视和内斜视。在完全外展麻痹患者其外展时的眼震不明显,随着外展症状的缓解,眼震可能明显。同向凝视麻痹现象在仅仅外侧视时眼震的患者到完全外展麻痹的患者均不同程度可见到。水平和垂直的眼震均可见,前者更常见。下视不能并不是此病的常见表现,但是核间性的眼肌麻痹也是常见的。在此病的进展阶段,可以完全丧失眼球活动,瞳孔通常不累积、也可缩小或无光反应。上眼睑下垂、细小的视网膜出血、调节功能不良和视神经病变偶尔有发生,但是我们从未见到有视神经乳头水肿。虽然上述提到的眼部体征和症状有WE的高度特征性,硫胺素补充后几小时到一或二天后眼震的消失和眼球活动的好转更有助于此病的诊断。

3.共济失调本质上讲共济失调是站立和步态的异常,在疾病的急性期,患者可能需要在外力的扶持下才能行走或站立。中度的患者则表现为阔基、缓慢和小步态,轻度患者呈一前一后的步态不稳。相反于总体的运动异常,肢体的共济失调和意向性震颤相对少见,如果存在跟膝胫试验常常比指鼻试验更易引出。断续言语十分罕见。

4.遗忘状态顺行性遗忘和过去部分记忆的丧失(逆行性遗忘)。记忆的障碍明显严重。在医生的反复提醒下,病人可能还是不能记起刚刚接触的三样物品,但当三样物品放在他面前时,他才记起。常常病人在重复第三个物品时已经将第一个物品给忘了。

顺行性遗忘通常也伴随着逆行性遗忘,后者在程度上更严重,虽然很少是完全的,常常表现在起病的最先几年。特征性的是:病人对过去的某一事件仍有记忆,但是对其具体的过程已经遗忘,即某种程度的虚构。这在现象常在疾病的初期症状改善,记忆有所恢复的情况下常见。

通常离发病越近的记忆比远期记忆的受损要严重(Ribotsrule)。病人在学校学到的语言、计算能力和知识,以及生活习惯没有遗忘。但这也不是说所有的远期记忆都不会有损害,因为远期记忆比近期记忆难以测定,且难以比较。

需要强调的是在Korsakoff病人中的认知功能障碍不能单纯地以记忆力的丧失来解释,虽然记忆力丧失是最关键的功能损害。心理学测试显示一些不须记忆力的认知功能也有受损。最常见的障碍是阿拉伯符号测试,其次是算术和图案测试。常规来讲,Korsakoff病人对自己的疾病自知力,常对周围的事物和人缺乏兴趣。然而病人有相对正常的能力去推理即可在他面前发生的事。

5.其他周围神经病变大多数是轻微的,不会导致步态异常,但是也可严重到站立及步态不能进行测试。在少数病人,有球后神经病变。明显的脚气病的心脏损害很罕见。然而心脏损害的迹象有:心动过速、用力后的呼吸困难、体位性低血压和轻度的心电图异常,偶尔有病人猝死。这些病人可能是心输出量的增加和外周血管阻力的降低,在给予硫胺素后这种异常就会正常。体位性低血压和晕厥在WE病人中常见,可能是由于植物神经功能的紊乱。可能还会有轻度的低温。

大约19%的WE患者没有典型的“三联征”,只出现一个或多个症状或是一些不常见的症状,如木僵,主要是丘脑受损;低血压和心悸可能是交感神经受损的结果;下丘脑后部受损出现低体温;谷氨酸浓度变化引起癫痫发作;进行性听力下降很可能是继发于丘脑受损。

在WE后期可能出现继发于运动皮质或锥体束受损的痉挛性瘫痪;高热并对解热药不敏感可能为下丘脑前部受损所致;中脑被盖受损可出现舞蹈症。不常见的症状或体征为木僵、低血压和心悸、低体温、双侧视网膜出血和视盘水肿、癫痫发作、听力下降、幻觉和行为异常。

查体:①中枢神经系统损害:包括精神异常,有逆行性遗忘、谵妄和嗜睡等症状;定向力障碍,计算困难,反应迟钝;②周围神经损害:主要表现为四肢肌力减弱,双下肢巴宾斯基征(+);③眼征:主要表现为眼球活动障碍及视力障碍。

1.前庭功能通过标准冷热水试验,常常在WE的急性期受损。眩晕不是常有的不适,然而对于此功能试验的异常,双侧可以对称或不对称,我们称为前庭麻痹。可能导致起病初期严重的平衡障碍。

2.脑脊液在Wernicke-Korsakoff综合征病人中常正常,或仅有轻度的蛋白升高。如果脑脊液蛋白升高大于1.0G/L或有脑脊液淋巴细胞异常增多应该考虑合并其他疾病,如硬膜下血肿、脑膜感染常见。

3.血丙酮酸在未治疗的病人中升高,但是血转酮醇酶(transketolase)活性减低是硫胺素缺乏较准确的指标。这个酶是异己醇单磷酸旁路的重要酶,需要硫胺焦磷酸盐(TPP)作为辅助因子。在正常成人血转酮醇酶的活性用其代谢产物景天庚酮糖-7-磷酸盐(sedoheptulose-7-phosphate)来表示,其正常范围在90~mg(μg/ml),因为此酶的代谢需要TPP辅助,在正常人,不缺乏硫胺素,故加入TPP后此酶的活性不会增加或仅轻微增加(增加0~10%)。在WE病人,未用硫胺素治疗时血转酮醇酶活性降低到正常人的1/3,并有显著的加入TPP后此酶活性增加达50%。在给予硫胺素治疗后数小时开始趋于正常,24小时内完全恢复正常。

4.脑电图大约有半数的病人有脑电图异常,包括弥漫的轻到中度的慢活动。在疾病的急性期脑血流量和氧和葡萄糖的消耗显著减低,这种降低可能持续存在至治疗后的几周。

5.头颅CTCT诊断价值不大,检出阳性率低,若出现双侧基底节区对称性低密度影,伴脑实质片状低密度影,提示病情较重。

图4-8-1患者男,51岁,长期大量饮酒史,近三天出现视物模糊、复视、精神异常。图1~2:轴位显示下丘信号异常:T1WI低信号,T2WI高信号。图3~5:不同方位T2FLAIR显示下丘、乳头体等更多异常信号病变

6.头颅MRIMRI是首选的影像学检查。MRI表现为双侧对称的T2加权成像、液体衰减反转恢复序列成像及弥散加权成像的异常高信号影,最常受累的部位是乳头体、丘脑、第三脑室、第四脑室、中脑导水管周围区域及延髓(图4-8-1)。非典型MRI表现为对称的小脑、小脑蚓部、脑神经核、红核、齿状核、尾状核、压部及大脑皮质异常信号影,小脑信号改变罕见。研究表明,乙醇性WE乳头体的信号变化及增强比非乙醇性WE更明显,且乳头体、天幕下区、幕上皮质及胼胝体等部位的萎缩仅可能出现在乙醇性WE患者。相反,在非乙醇性WE患者,未见萎缩,其信号强度变化可能只是代表最初的硫胺素相关代谢崩溃。

常规MRI只反映组织总含水量的变化,弥散加权成像对水分子的弥散运动十分敏感,只要有水分子弥散障碍,弥散异常信号。急性期WE病灶以细胞*性水肿为主,细胞体积增大,细胞之间空间减少,水分子弥散障碍,弥散加权成像表现为高信号,有助于WE的早期诊断。通过对DWI的动态观察和定量分析,有助于病变的预后判断。而且,弥散加权成像在显示神经元有无可逆性损害和鉴别细胞水肿类型方面比常规MRI更敏感。研究表明,表观弥散系数升高的患者经维生素B1治疗后症状恢复,但表观弥散系数值正常或下降的病例则可能出现后遗症。磁共振波谱成像显示患者受损区域出现异常乳酸高峰,但其价值尚不确定。

MRI诊断敏感度为53%,特异度为93%,因此,即使MRI正常也不能排除WE。

7.眼科检查眼底镜检查可见WE患者视乳头周围神经纤维层增厚、毛细血管血管扩张及视网膜出血,患者视敏感度下降。

8.肌电图以周围神经病变为主的病例可表现有肌电图异常。

WE临床表现复杂,且无特异的检查方法,故诊断困难。临床上无论是否具有嗜酒背景,若出现无法解释的精神症状、眼征或共济失调时,应高度怀疑本病的可能。

WE主要诊断依据如下。

1.有引起维生素B1缺乏的病因或诱因。

2.典型或不典型“三联征”或“四联征”。

3.辅助检查:脑MRI显示第三脑室、丘脑、乳头体、第四脑室基底部及中脑导水管周围T2加权像呈对称性高信号影;血丙酮酸盐含量增高和(或)转酮醇酶活性降低,维生素B1浓度低于正常,血尿硫胺含量减少等。

4.维生素B1治疗后临床症状明显改善。

5.排除了其他原因引起的中枢神经系统损害。

WE的MRI特征和病变部位并不是完全特异的,因此需要和其他原因导致的急性脑部病变相鉴别。如双侧丘脑梗死、大脑深静脉血栓形成、基底动脉尖综合征、多发性硬化、管性痴呆、病*性脑炎、原发性脑淋巴瘤、胰腺性脑病、Fisher综合征、白塞病、副肿瘤性脑炎、变异性克-雅病及其他代谢性脑病鉴别。对于不典型的病变如对称性齿状核、前庭神经核、外展神经核及红核等病变,可出现在非乙醇性WE,需要与甲硝唑诱导性脑病鉴别。

WE是一种内科急症,一旦确诊甚至仅仅在轻度怀疑该病时,即需要立即开始通过胃肠外应用大剂量维生素B1治疗。

1.大剂量维生素B1目前尚无来自临床试验的证据指导治疗剂量、频次、给药途径及治疗持续时间。但补充维生素B1,一定要剂量充足且及时,静脉应用效果最佳,其次是肌内注射,口服效果较差。一经诊断或仅仅开始怀疑时立即静脉注射维生素B1mg,在开始治疗的12h内静脉滴注维生素B1,安全剂量可达1g。与非乙醇性WE比较,乙醇性WE需要补充更大剂量的维生素B1,且通常不能完全恢复。

疗程持续2周或至患者能进食为止。

2.胰岛素可促进葡萄糖的载体运转,提高细胞膜的极化状态,有利于神经兴奋性的传导,故治疗时加用极化液可提高治愈率、降低病死率。尤其慢性乙醇中*所致的WE患者。

3.镁镁在糖代谢过程中是重要的辅助因子,镁缺乏可降低硫胺素的作用,故应补镁治疗。可以给予35~50mmol硫酸镁和1L0.9%氯化钠溶液12~24h内静脉滴注。

4.葡萄糖和激素补充维生素B1前,禁用葡萄糖和激素。因为前者使丙酮酸脱氢酶反应减慢,维生素B1耗尽,只能加重病情;后者可阻止丙酮酸氧化,使意识障碍加深。

5.精神症状需要小剂量抗精神病药控制。

通常,眼肌麻痹最容易恢复,补充维生素B1后,眼球震颤、共济失调和精神障碍在数天至数周内改善。精神症状治疗效果差,需要小剂量抗精神病药控制。但有部分患者残存眼球震颤或共济失调症状,WE可留下后遗症如眩晕、认知功能障碍及定向障碍等,提示不可逆的神经病理变化。有研究者认为,伴有大脑皮质损害的WE,其脑组织损害不可逆,预后差,而未累及大脑皮质的患者其病理损害可逆。因此,早期治疗对康复和防止永久性神经功能缺陷十分重要。

如不及时治疗,WE的自然病程可继续进展,患者出现昏迷、休克及心血管功能衰竭,提示预后不良。

约80%存活的WE患者因治疗不当或不及时而出现Korsakoff综合征,其中约20%可恢复,25%变为永久性损害,其余患者临床症状可有不同程度的改善。

本节内容摘自人民*医出版社,尤荣开编著《常见临床脑病救治》第六章第八节

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