年8月22～24日，“第十九次全国病*性肝炎及肝病学术会议暨年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”于北京雁栖湖国际会展中心成功召开。在“遗传代谢性肝病”专题研讨会中，首都医科医院朱志*教授发表了题为“遗传代谢性肝病的肝移植治疗”的报告，并应本刊邀请将报告作如下分享。
孙丽莹朱志*
首都医科医院
随着遗传代谢病诊断水平的进步和肝移植技术的不断提高，一些遗传代谢性肝脏疾病的患者通过肝脏移植得到了治疗。对于这些患者，肝脏移植的治疗效果可以达到治愈和缓解疾病进展两个方面。
对于一些代谢性缺陷主要在肝脏、急性发病会致命的严重疾病，肝脏移植治疗的价值已获得公认，这部分患者通过肝脏移植甚至可以达到治愈的效果，而对于代谢缺陷并不仅仅表现在肝脏的遗传代谢病，有些可以通过肝移植缓解严重的代谢失衡和器官损害，下表中列出了这两大类相关的且已有过肝移植报道的一些疾病。
对几类可行肝移植治疗的遗传代谢性肝病简述如下：
1、尿素循环障碍
尿素循环障碍是由于肝脏尿素循环中所需酶的活性降低或缺乏，导致氨的降解受阻，引起危及生命的高氨血症、急慢性脑病、肝病，临床表现包括智力运动障碍、脑水肿、抽搐、功能损害、昏迷和死亡。已知尿素循环障碍涉及6种酶和2种载体蛋白缺陷其中以鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）最多见，为X连锁遗传病，其他类型均为常染色体隐性遗传病。
这类内科治疗方法主要是饮食控制及降氨治疗，即限制蛋白质的摄入。而对于饮食控制不佳，反复发作高氨血症的患儿，应尽早进行肝脏移植，避免造成无法挽回的神经系统损害甚至死亡。尤其是对于严重的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症男性新生儿，肝移植是唯一可以使患儿长期生存且免于发生不可逆的脑损害的治疗手段。肝移植术后患儿生活质量会得到明显改善，恢复正常的饮食和生活，并获得满意的长期生存。我国最早于年接受肝移植手术的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患儿，至今已经健康生存了18年。
2、Wilson病
Wilson病也称肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，受累基因ATP7B编码铜转运ATP酶，与铜代谢紊乱有关，由于胆汁铜排泄障碍，过多的铜在肝、脑等组织沉积而发病。主要病理特征是铜在肝脏、脑、眼和肾脏蓄积，以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现，伴有血浆铜蓝蛋白减少。
Wilson病患者出现肝功能衰竭应尽早进行肝移植，对于药物治疗失败的患者，或确诊时即有终末期失代偿性肝病的患者，也应进行肝移植治疗。既往认为Wilson病患者的神经系统损害即使是肝移植后仍是不可逆的，但近年的文献已经表明肝移植术后患者的神经系统并发症可以得到一定程度的好转。KamranB.Lankarani等对例Wilson病患者行肝脏移植，术后随访14年，结果表明肝移植术后患者恢复良好，术后1个月、1年、5年的生存率分别为88%、86%、82%。在术前已出现神经系统症状的60例患者中，术后40例（66.7%）患者神经系统改善。
3、家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传性疾病，临床表现为血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高、*色瘤、角膜弓和早发性冠心病。纯合子患者的临床表现比杂合子严重得多。由于严重的高胆固醇血症造成全身重要脏器的血管病变，药物治疗效果差，多数患儿在20岁之前死于严重的心血管事件。肝脏移植术后患儿胆固醇水平迅速恢复至正常，不仅可以获得很好的生存，且已经发生的血管病变呈现减轻趋势。
4、糖原贮积病
糖原贮积病是常染色体隐性遗传疾病，由于糖原代谢障碍导致糖原大量沉积于肝脏、心脏及肌肉等组织中而致病。由于酶缺陷的种类不同，糖原贮积病有很多类型。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型可导致严重肝病，Ⅰ型和Ⅲ型患者可发展为肝硬化、肝脏腺瘤及肝细胞癌，应该积极地选择肝脏移植治疗。
5、支氨基酸/有机酸代谢障碍
能够通过肝脏移植达到治愈效果的疾病还包括枫糖尿症。枫糖尿症是一种常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病，由于编码支链酮酸脱氢酶（BCKDH）的基因缺陷导致体内的支链氨基酸（缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸）代谢障碍。即使进行严格的饮食治疗，这些患儿仍会在应激状态下发生代谢危象，引发代谢性脑病，造成神经系统损害，甚至死亡。因此对于严重的枫糖尿症患儿应该及早进行肝脏移植治疗，应尽量在患者出现显著认知和身体残疾之前选择手术，从而使患儿获得较好的生活质量。
在另外一些遗传代谢性肝脏疾病中，酶的缺陷不仅仅表现在肝脏，还同时有全身多个器官受累，如一些有机酸代谢障碍，这些患者通过肝脏移植可以避免严重的代谢紊乱的发生，提高生活质量。如甲基丙二酸血症（尿症），也是一种罕见的常染色体隐性遗传病，肝移植以及肝肾联合移植是治疗维生素B12无效型单纯型甲基丙二酸血症的有效手段。
对于在饮食和药物治疗下仍不能缓解的、频繁出现代谢失偿的患者肝脏移植可以提高机体酶的活性，减少循环代谢产物，因此应较早的进行肝脏移植。
遗传代谢性肝病肝脏移植的供体来源
遗传代谢性肝病肝脏移植的供体来源主要有三个方面：
（1）公民去世后器官捐献的尸体供肝：近几年我国公民去世后器官捐献的数量不断增加，如果是儿童捐献的器官往往用于儿童的全肝移植，如果是供肝体积较大则可以实施减体积肝移植或劈离式肝移植。
（2）活体肝移植：在儿童肝移植中活体肝移植所占的比例远远高于成人，由于儿童受者往往年龄小，体重低，因此大部分患儿接受父母捐献的左侧移植物（左半肝或者左外侧叶）已经可以满足机体的需要，这对供者来讲也是非常安全的。此外，遗传代谢性肝病患儿的父母可能是携带者，对于这种情况，术前需要仔细地评估可能的风险，有一些遗传代谢性肝病的携带者可以作为活体肝移植供者，而有一些遗传代谢性肝病的携带者则不可以作为活体肝移植供者。
（3）多米诺交叉辅助式肝移植：年，医院完成了世界首例交叉辅助式双多米诺供肝肝移植。多米诺供肝分别来自肝豆状核变性患儿和鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症患儿，目前已经随访至术后近6年，受者肝脏功能良好。通过此例手术的成功，我们证明了两种存在不同遗传代谢缺陷的肝脏可以代偿对方的代谢功能障碍从而实现完整的肝脏代谢功能，因此我们率先提出了多米诺交叉辅助式肝移植用于治疗遗传代谢性肝病，并且在两种不同的非硬化性遗传代谢性肝病患者之间血型和体重相匹配的情况下，通过互相交换部分肝脏代偿对方的代谢功能障碍，使受者获得理想的肝脏功能和生活质量，从而实现“不需要捐献”的肝脏移植！
截至目前，我们已完成10例交叉辅助式肝移植，其中年底完成的是2个不同代谢病儿童互相交换半个肝脏的移植，实现了“没有器官捐献的移植”。这一创新术式的开展不仅要求外科医生具有高水平的手术技巧，同时要明确哪些代谢性疾病可以进行交叉辅助式肝移植，以及术后对两部分肝脏的血流的严密监测也是至关重要的。
End
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No.1
遗传代谢性肝病月报
主办：佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组
总编辑：段钟平
本期责任主编：范建高
执行编辑：郑素*，白洁，孔明
No.2
本期目录
一、主编致辞
二、学术进展
三、临床资讯
四、联系方式
月报撰稿及简评专家主要为中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组、佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专业委员会，以及其他相关领域专家。
“学术进展”：速览最新重要文献，了解遗传代谢性肝病的科研前沿！
“临床资讯”：提供典型病例、名家讲座等信息，共享临床诊治奥妙！
一、主编致辞
目前全球罕见病约有多种，其中仅5%的病种有特效的治疗药物，80%是遗传性疾病，50%儿童期发病，30%的患儿无法存活到5周岁以上。在年国际罕见病日之际，我们组稿一期有药可治且药物价格不贵，及时诊治和处理可以预防其发病和阻止其疾病进展的威尔逊病。
威尔逊病（WilsonDisease,WD），又称肝豆状核变性，是单基因常染色体隐性遗传性疾病。WD的遗传学基础是13号染色体ATP7B基因突变导致ATP7B酶功能缺陷，进而引起铜蓝蛋白合成减少，导致铜沉积在肝脏、大脑豆状核、角膜、肾脏等器官。早期发现并坚持终身治疗可以使WD患者长期获益。
系统复习年SCI期刊发表的文献，WD研究领域有诸多新进展。基于日本肝豆状核变性数据库报道，WD患病率比既往的报道相对更高，因WD不典型患者较多，临床易漏诊。来自希腊两个中心的30年随访数据显示，WD患者临床表现多样化，年龄不是排除WD的因素，早期诊断并密切随访和管理，绝大多数患者预后良好。WD患者可有骨骼肌受累，可表现为小腿肌肉疼痛，是由于铜的肌肉*性所致的肌肉水肿引起腓肠肌受累。过多的铜沉积可以损害对能量代谢至关重要的细胞器。在肝脏中，铜过载可导致线粒体损伤、脂质代谢下调和肝细胞脂肪变的发生，因此，WD患者不仅有铜在肝脏的沉积，还会引起脂质的沉积，部分患者肝穿刺活检有脂肪肝的病理学特点。研究发现，血清铜蓝蛋白测定和基因筛查有助于降低成本，作为非侵入性检查可优先用于明确诊断，即使是在无症状的病例中也是如此。对于常规方法不能确诊的疑似病例需完善ATP7B基因检测，如果没有发现复合杂合突变或纯合突变但仍高度怀疑WD时，可以应用WES或WGS进行检测。对于WD的无创评估研究显示，肝脏瞬时弹性成像和剪切波弹性成像具有较高的准确性。
曲恩汀被证明是一种治疗儿童WD有效的螯合剂。剂量＞20mg/kg/d可能会增加患儿用药不良反应的发生率。来自儿童WD患者的随访数据提示，24小时尿铜是评估患者疗效的较好指标。螯合剂治疗随访1年和5年后24h尿铜分别降至≤8μmol/d和6μmol/d。另外一项研究显示，绝大部分WD儿童可通过青霉胺单药治疗进行管理，基线时的PELD评分和Nazar评分是WD患儿预后的独立预测因子。有研究发现，WD患者月经不规律的发生率较高，即使已接受药物治疗，WD患者仍然具有较高的自然流产和低出生体重胎儿的风险，但与出生缺陷无关。
对于儿童WD急性肝衰竭患者，INR＞2.0和肝性脑病是预后不良的因素，这些患者需要及时进行血浆置换，后者不仅可以为肝移植争取时间而且还可以提高无移植患者的生存率。无论是成人还是儿童WD肝移植患者的生存率都较高，高龄、女性、移植时使用生命支持是成人WD肝移植预后不良的危险因素，低龄、男性、肥胖和肌酐水平是儿童WD肝移植预后不良的危险因素。来自动物研究的结果显示，血液中65Cu/63Cu比值反映了WD的进展，是WD潜在的预后生物标志物。
范建高主任医师，教授
上海交通大医院
消化内科主任
中华医学会肝病学分会
遗传代谢性肝病协作组委员
二、学术进展
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（长按文末