神经元表达各种脂肪因子的受体，暗示脂肪组织释放的因子有可能直接与大脑沟通。阿尔兹海默症是最常见的神经退行性疾病，与肥胖相关的代谢变化和炎症状态增加可导致中枢神经系统受损，从而导致神经死亡和神经元突触可塑性改变，这种代谢功能障碍增加了发生阿尔兹海默症的风险。
脂肪细胞内的Na,K-ATPase信号通路参与多种代谢疾病的发病机制，而系统给药NaKtide，可有效减轻氧化应激、炎症和退行性变表型。但尚不清楚内源性NaKtide在肥胖和大脑病变中的作用。
近日，马歇尔大学的研究人员在Cell子刊iScience上发表了题为：RoleofAdipocyteNa,K-ATPaseOxidantAmplificationLoopinCognitiveDeclineandNeurodegeneration的研究论文。
该研究表明，脂肪细胞控制着对大脑功能的全身反应，导致小鼠记忆力和认知能力受损。Na,K-ATPase信号通路的激活会影响脂肪细胞和海马中重要蛋白质标志物的表达，这会恶化大脑功能并导致神经变性。
靶向脂肪细胞以对抗Na,K-ATPase可能会改善这些结果，如果这一观察结果在人类中得到证实，脂肪细胞Na,KATPase可能会成为神经退行性疾病治疗的临床靶点。
首先，研究团队构建了在脂联素启动子控制下以四环素（TET）依赖方式（TET-On）表达NaKtide的转基因小鼠。强力霉素会激活脂联素启动子并在脂肪细胞中特异性过表达NaKtide多肽，NaKtide抑制了Na,K-ATPase的信号传导功能。与喂食正常食物的小鼠相比，喂食西式饮食的小鼠血浆炎症因子、体重和血糖显著增加。然而，强力霉素诱导的脂肪细胞特异性NaKtide过表达显著减缓了喂食西式饮食小鼠炎症因子、体重和血糖的增加。
通过ELISA测定NaKtide的浓度，研究团队进一步证实了在内脏脂肪组织中存在强力霉素诱导的NaKtide表达。有研究证明，活性氧（ROS）启动Na,K-ATP酶α1亚基的蛋白质羰基化，随后Src磷酸化，并激活下游信号级联，同时调节细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）。他们观察到，西式饮食喂养的小鼠内脏脂肪组织中的蛋白质羰基化和磷酸化Src显著增强，Na,K-ATP酶的α1亚基表达下调，α2亚基上调，炎症因子释放增加，而这些都被强力霉素诱导的NaKtide过表达所逆转。
接下来，研究团队通过几种认知测试评估了小鼠的学习和记忆能力。他们观察到，喂食西式饮食的小鼠学习能力和记忆力有所降低，强力霉素诱导的NaKtide过表达逆转了这些变化。随后，他们解剖了小鼠的大脑，发现在西式饮食喂养的小鼠海马中，蛋白质羰基化水平和炎性细胞因子IL-6和TNFα水平以及淀粉样蛋白显著增加，这被强力霉素诱导的NaKtide过表达减弱。
最后，为了研究西式饮食对脑转录组的影响，研究团队对小鼠海马进行了RNA测序。西式饮食诱导了包括AKT、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、白细胞介素1受体（IL1R）、胰岛素受体底物1（IRS1）、RAS、整合素α5（Itga5）、脂肪酸结合蛋白（FABP）-1和4基因表达的显著变化，所有这些都被强力霉素诱导的脂肪细胞特异性NaKtide过表达所逆转。
综上，这项工作发现小鼠模型中脂肪细胞特异性NaKtide多肽过表达改善了胰岛素抵抗、炎症和神经退行性表型，证实了脂肪细胞的Na,K-ATPase信号通路在诱导大脑海马体的改变方面发挥核心作用，揭示了对脂肪细胞在阿尔茨海默病中的作用的新见解。
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