导语：孤独症谱系障碍发病机制尚不清楚，易感基因尚未明确。有研究证实突触作为神经元功能和结构的重要组成部分，其结构和功能的完整性对神经系统至关重要。突触功能和形态的改变，如神经突分枝和树突棘形态的改变，包括大小、形状和数量等是包括孤独症谱系障碍在内的几乎所有神经系统疾病的特征。
01遗传学因素的机制都有哪些？神经发育过程可能出现异常，还需重视
1、DNA甲基化
DNA甲基化是常见的表观遗传修饰方式，在神经发育过程中起到了非常关键的作用。近年来有不少研究利用甲基化芯片研究孤独症谱系障碍患者全基因组范围内的甲基化状态改变。检测孤独症谱系障碍患者的外周血，首次揭示了OXTR在孤独症谱系障碍发展过程中的表观遗传学调控。
在一项初步研究中检测了DNA甲基化，研究对象是19名孤独症谱系障碍患者和21名对照组的死亡脑组织，结果在一组功能相关的基因组区域测量了超过，个CpG位点，并识别了孤独症谱系障碍患者PRRT1、TSPAN32、ZNF57及SDHAP3附近甲基化水平存在异常。这些数据表明，甲基化能力的缺失可能会促进脑细胞损伤，引起孤独症谱系障碍的发生。
2、组蛋白修饰
组蛋白修饰是指组蛋白在组蛋白乙酰转移酶等的作用下发生甲基化、磷酸化、ADP核糖基化等修饰的过程。大脑皮层和其他大脑区域的神经功能障碍可能导致孤独症谱系障碍患者的认知和行为缺陷。
组蛋白细胞核内组蛋白翻译后修饰（PTMs）在大脑发育、成熟、衰老过程中发挥着重要作用，组蛋白PTMs和调节这些标记的基因/酶的失调与神经发育正常过程的改变以及大量神经和精神疾病紊乱相关。
由前额皮质神经元的H3K4Me3标记组成的组蛋白景观的重组被证明发生在人类从婴儿期早期到儿童期后期的过渡时期。H3K4Me相关的甲基转移酶、去甲基化酶和reader蛋白已被证明在包括孤独症谱系障碍和精神分裂症在内的神经发育性疾病中发生突变。
3、非编码RNA
目前孤独症谱系障碍研究最多的非编码RAN是miRNA，miRNA是一种短的非编码RNA（约21个核苷酸），通过与特定的mRNA相互作用，通过部分序列互补，在转录后调节基因表达，导致mRNA降解或翻译受到抑制，这样可以影响多种细胞过程，如细胞分化、代谢和凋亡。
miRNA在大脑中大量存在并具有重要的功能，逐渐成为包括神经发育在内的各种细胞过程的重要表观遗传调控因子，尤其是在神经可塑性和神经发育方面，可能参与孤独症谱系障碍病理生理学过程。miRNA以前只在细胞和组织中表达，现在也在细胞外体液如血清、血浆、唾液和尿液中检测到。
由于每天大约有毫升的脑脊液被吸收到血液中，考虑到miRNA可以从脑组织进入血流，因此血液中miRNA水平的变化可以直接反应CNS发生的变化。血清和血浆中的循环miRNA非常稳定，被认为有望成为神经和神经发育障碍的非侵入性生物标志物。
研究发现miR--3p在孤独症谱系障碍患者血清中的表达增加，抑制ARID1B的mRNA和蛋白水平表达。在miRNA形成的众多调控因子中，AGO1是miRNA形成的关键调控因子，它与孤独症谱系障碍之间存在的因果关系已经得到了进一步的证实。前miRNA被认为是开发新的孤独症谱系障碍治疗策略的潜在靶点。
近年来，有学者通过挖掘孤独症谱系障碍相关基因3UTR区干扰miRNA调控的SNPs，其中，rs通过编码原生钙粘蛋白α的PCDHA基因簇的17个转录本为miR--3p创建了miRNA的识别元素，rs可能在孤独症谱系障碍中发挥作用。
02环境因素都有哪些？孕妇接触病毒或细菌感染，可增加子女患病风险
1、母体孕期及围产期暴露危险因素
母体孕期及围产期暴露危险因素主要包括：①病毒或细菌感染：流行病学研究表明，孕妇接触病毒或细菌感染，特别是在妊娠1月或2月期间，可促进母亲免疫激活，并增加其子女患包括孤独症谱系障碍在内的神经精神疾病的风险；②长期服药史：据估计，目前约有1%~13%的孕妇在怀孕期间服用抗抑郁药。
研究表明，孕妇长期使用抗抑郁药、子宫内接触抗癫痫药等都可能增加孤独症谱系障碍患病的风险；③空气化合物接触史：有研究表明，胎儿接触农药与婴儿体重和身高下降、精神运动发育迟缓和孤独症谱系障碍风险增加有关。
西方国家的研究发现，空气污染与儿童孤独症谱系障碍有关，妊娠晚期暴露于PM2.5对孤独症谱系障碍的发展影响最大。以往关于空气污染和孤独症谱系障碍的研究大多集中在产前。然而，产后暴露与空气污染是否会增加孤独症谱系障碍的风险尚不清楚。
④其他：母亲孕期居住在排放砷、铅或汞等重金属的工业设施附近时，儿童孤独症谱系障碍患病率较高。此外，母亲生育年龄＞35岁，孕期情绪暴躁、妊娠呕吐，母亲酗酒史、吸烟/烟草及被动吸烟史、缺乏微量营养素和维生素等也可能是增加胎儿发病风险的因素。
2、家庭环境因素
有学者对79例孤独症谱系障碍儿童父母性格特征和家庭环境的病例对照研究发现，孤独症谱系障碍患儿的父母性格以及其家庭环境与孤独症谱系障碍的发病有着一定的关系。因为父母亲的情感淡漠、对儿童的教育方式方法不得当或者居住环境恶劣等原因。
导致儿童对外界的环境产生恐慌畏惧的心理，甚至产生退缩或者敌对的情绪，从而导致孤独症谱系障碍的产生。此外，父母的职业（从事体力劳动）、精神刺激、家庭气氛紧张等家庭环境因素，均会增加孤独症谱系障碍的发生风险。
3、肠-脑与肠道微生物
由于肠道神经元与大脑神经元在细胞类型、神经递质及感受器方面相似，又称为肠脑，其通过“脑-肠”轴与大脑双向连接。肠-脑可以通过调节CNS的功能，影响人的认知、情感甚至行为，因此可以推测孤独症谱系障碍的发生可能与“脑-肠”轴的作用机制有关。
近年来，胃肠道微生物群被认为是影响认知和包括孤独症谱系障碍在内的神经发育障碍的潜在途径。胃肠道某些细菌类群对孤独症谱系障碍症状的影响已被报道，特定微生物属（拟杆菌属等）与孤独症谱系障碍的一些症状之间的关系已被发现。
具体来说，患儿粪便中的拟杆菌门与厚壁菌门的比例越低，梭菌和脱硫弧菌的丰度越高与孤独症谱系障碍症状的严重程度呈正相关，其原理可能是肠道微生物通过血液系统、内分泌系统和神经系统对大脑和行为产生影响进而诱发孤独症谱系障碍。
4、儿童饮食方式和营养摄入
孤独症谱系障碍儿童通常被描述为挑食者，偏爱富含脂肪、高糖、淀粉类食物。摄入的富含纤维的食物很少，从而导致某些营养物质的缺乏或过量，并且已经发现了孤独症谱系障碍儿童体内维生素（维生素A、维生素D）、矿物质和脂肪酸等营养素的缺乏。如果儿童对某种特定的食物不能耐受，就会引起免疫系统的反应，导致身体产生炎症化学物质即细胞因子，细胞因子刺激大脑和呼吸道，从而影响孩子的身体和情绪。
03深入了解孤独症谱系障碍发病的其他因素，疫苗中的病毒可诱发疾病
1、免疫学因素
免疫系统的异常可能会影响大脑发育和突触功能，从而对孤独症谱系障碍的临床结果产生负面影响。结合细胞因子介导的动物模型的神经元功能、分化、迁移、增殖和行为障碍的影响的可靠报告，有一种新的观点认为免疫功能障碍和遗传易感性之间的协同关系是孤独症谱系障碍发病的原因之一。
其作用机制包括：①自身免疫因素：有人提取了孤独症谱系障碍患者的脑脊液，并在其中发现细胞因子和氧化应激标志物的表达发生了改变；②病毒感染学说：流行病学研究支持孤独症谱系障碍与产前感染单纯疱疹病毒2型、巨细胞病毒感染之间的关联。并指出病毒引起了胎儿或新生儿CNS的永久性损害，导致婴儿孤独症谱系障碍。
③免疫接种因素：接种疫苗是每个儿童成长过程中必不可少的一部分。由于婴童免疫屏障的不完善，即便经过减毒，疫苗中的病毒仍可以诱发婴童自身免疫反应引起孤独症谱系障碍的发生。
“麻-风-腮”三联疫苗针剂在制作中普遍含有防腐剂，其中的汞，可能诱发汞中毒引起婴童孤独症谱系障碍的发生。但最新的研究结果显示，免疫接种并不是引起孤独症谱系障碍的病因。
2、神经心理学因素
神经心理学因素是将测量认知或情绪、情感等心理功能的实验研究与探索脑部结构和脑部功能的技术相结合，研究孤独症谱系障碍的成因。主要有三个理论：①心理理论（TOM）：孤独症谱系障碍患者TOM受损的神经机制研究发现，杏仁核损伤-海马损伤-内侧颞叶机能障碍，会使孤独症谱系障碍儿童难以应对社会性刺激和动作模仿，从而产生社交障碍。
②中枢性统合不足（CCH）：CCH可能与小脑发育异常有关。孤独症谱系障碍患者小脑病变，额叶功能的执行速度和准确性得不到有效的调节，因此小脑病变有可能是孤独症谱系障碍的病理学基础。③执行功能缺陷（EDF）：主要用来解释孤独症谱系障碍患者的刻板和重复性的行为，研究发现孤独症谱系障碍患者额叶的局部脑血流明显低于正常儿童。
结语：孤独症谱系障碍患病率在全球急剧增长，影响到越来越多儿童的健康发育，给社会和家庭带来巨大的经济和精神负担，已成为重要的公共卫生问题，亟待解决。近十年来突触相关基因与孤独症谱系障碍的关联研究成为新热点，然而单基因解释疾病病因的能力有限，为了提高检测基因与疾病关联的能力，需要更多地研究解决基因家族、基因网络或途径的问题。