原创路遥知马力医学界神经病学频道
这样的脊髓病变，你还笑的起来？
临床上，患者出现四肢感觉异常/四肢无力/行走不稳，您会考虑哪些鉴别诊断？
您的脑海中可能闪过了一长串的名字，但是如果患者出现了下面这个的影像学表现，也许就能迅速把范围缩小。闲话少说，先来看看这个病例。
1
病例介绍
患者男，27岁，2周前出现四肢感觉异常，自觉麻木及触电感，双侧对称性。伴四肢无力、行走不稳、行走踩棉花样。无言语不清、饮水呛咳、吞咽困难，无尿便障碍、胸腹部束带感。
神经系统查体：神志清楚，言语流利，认知正常。颅神经查体阴性。四肢痛、触觉减退，以双侧腕关节以下、膝关节以下为甚。双下肢振动觉、位置觉减退。四肢远端肌力3级，近端肌力4级。肌张力正常，双上肢腱反射（++），双下肢腱反射（+）。病理反射未引出，Romberg征（+），颈软。
生化全套：总胆固醇:2.74mmol/L。三大常规、风湿四项、甲状腺功能全套、血同型半胱氨酸、贫血筛查、空腹血糖及糖化血红蛋白均正常范围。抗核抗体谱19项、ANCA、抗心磷脂抗体（-），输血前三项（-）
2
定位、定性诊断
定位诊断：
为此首先完善颅脑+脊柱MRI检查：
颈胸椎MRI示：颈2-6水平脊髓后索长T1WI、长T2WI信号。颅脑+腰椎MRI未见异常。
定性诊断：
脊髓后索+周围神经损害、脊髓MRI提示长节段脊髓损害。
脊髓MRI有一定特异性，呈现典型“倒V征”，目前报道倒V征的疾病主要有：
脊髓亚急性联合变性（SCD）；
铜缺乏性脊髓病；
维生素E缺乏性脊髓病；
艾滋病（AIDS）相关性脊髓病。
患者为中年男性，营养状态良好，平日摄食均衡、无长期饮酒，既往亦无胃肠道手术史，营养元素缺乏似乎不太可能。此外，微量元素测定、HIV抗体检测、叶酸和维生素B12水平测定正常。这似乎排除了以上可能出现“倒V征”的疾病可能。
然而，仔细询问患者生活情况得知经常出入于酒吧，有笑气摄入史达1年之久。
最终诊断：脊髓亚急性联合变性（慢性氧化亚氮中毒）。
3
什么是笑气？
氧化亚氮(nitrousoxide,N2O)又称笑气，是一种无色、有甜味的气体，因其具有兴奋和镇痛作用被用作吸入性麻醉剂。而娱乐用笑气常被装入气球或小的金属罐中，在夜店和酒吧受到年轻人青睐。在英美等西方国家，有高达29.4％~38.6％的人一生中会使用N2O，滥用人群的平均年龄在24.3岁左右。
（图片引自参考文献4）
4
笑气中毒的致病机制
维生素B12的生理作用
维生素B12由钴原子和卟啉环构成，是钴胺素的生物活性形式。在红细胞生成、维持神经系统正常功能中起重要作用。在人体中介导两个重要反应：①甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化；②同型半胱氨酸向甲硫氨酸的转化。
长期滥用N2O引起神经系统脱髓鞘
当滥用N2O时，N2O能不可逆地结合维生素B12中的钴原子(Co+)，导致维生素B12失活。因维生素B12是甲硫氨酸合成酶的辅因子，维生素B12失活导致甲硫氨酸合成酶功能障碍，抑制甲硫氨酸合成。此外，甲基丙二酰辅酶A和同型半胱氨酸再循环障碍，造成甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症。最终导致神经系统脱髓鞘，并发神经系统症状和巨幼细胞性贫血。
5
临床表现
神经系统（以脊髓亚急性联合变性和周围神经病多见）
中毒性脑病、小脑性共济失调、锥体外系症状、脊髓亚急性联合变性、周围神经病等。自主神经症状可表现为尿便障碍和性功能障碍。可伴发抑郁、躁狂、谵妄、幻觉、妄想、暴力行为、自杀倾向等精神症状。
血液系统
巨幼红细胞性贫血、血小板减少、粒细胞减少或全血细胞减少。
其他系统
蛋白尿、肾功能衰竭、肝脏肿大、扩张性心肌病、脊柱侧弯、高腭弓、高足弓、小头畸形、黄斑变性、视力减退等。
脊髓亚急性联合变性（SCD）肢体感觉异常出现早且最常见（如麻木、针刺样），其他临床表现包括共济失调步态、深感觉障碍、痉挛性截瘫、Lhermitte征、节段性肌阵挛等。N2O中毒多累及脊髓下颈段和上胸段的后索，MRI表现为T2WI高信号，轴位上呈现“倒V”征，增强扫描一般不强化。
（图片引自参考文献4）
周围神经病表现为肢体麻木、无力，下肢多于上肢，远端重于近端。神经传导速度提示感觉纤维及运动纤维均受累及，同时存在轴索变性及脱髓鞘病变，以下肢轴索变性更为显著。
6
诊断和鉴别诊断
诊断：
结合长期笑气接触史，临床以脊髓后索、侧索以及周围神经损害为特点，脊髓MRI提示颈胸段脊髓后索“倒V征”或“八字征”，如果有巨幼红细胞性贫血、维生素B12水平下降、血同型半胱氨酸增高则进一步支持笑气中毒所致脊髓亚急性联合变性诊断。
鉴别诊断：
1.铜缺乏性脊髓病
（图片引自参考文献1）
多有胃肠道手术、减肥手术、锌过量（假牙膏、补充过量、血液透析）、吸收不良等病因。可以有多系统表现，如血液系统（贫血、中性粒细胞减少、少有全血细胞减少）、神经系统（脊髓病、视神经病变）。临床很难于SCD鉴别，完善血清铜和铜蓝蛋白减低可明确诊断。
2.维生素E缺乏性脊髓病
（图片引自参考文献2）
可由先天性（脂蛋白缺乏症、α-生育酚转运蛋白突变）、获得性（代谢综合征、胆汁淤积性肝病、囊性纤维化、广泛的肠切除相关的慢性吸收不良）病因所致。脊髓损害症状同SCD。血清α-生育酚水平测定可诊断。
3.AIDS相关性脊髓病
又称空泡性脊髓病，一般见于艾滋病晚期，常隐袭起病，进行性加重。典型的损害在胸段脊髓的后索及侧索，其次为颈段，类似于SCD。可见脊髓空泡样改变。血清和脑脊液HIV抗体可鉴别。
7
治疗和预后
治疗相对简单，包括停止继续使用N2O、补充维生素B12、神经康复治疗。静脉或肌肉注射维生素B～μg/d，4周后改成口服，一般需口服3～6个月，严重者需1~2年，同时补充叶酸。大部分患者积极治疗后可恢复正常生理功能，少数患者有神经系统后遗症。
最后回答两个问题：
维生素B12水平正常，为何还出现SCD？
在无摄入缺乏或吸收不良等前提下，血清中维生素B12可维持正常水平。维生素B12转运和代谢障碍，影响其依赖酶活性下降，细胞也不能充分利用维生素B12，仍可导致SCD发生。
SCD患者血同型半胱氨酸水平一定升高么？
在维生素B12水平正常时，仍有足够的维生素B12参与血同型半胱氨酸向甲硫氨酸转运。此外，影响血同型半胱氨酸水平的因素还包括维生素B6、维生素B12或叶酸缺乏、遗传因素(如亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸合成酶基因突变等)，因此，SCD患者血同型半胱氨酸不一定升高。
参考文献：
1.JaiserSR,WinstonGP.Copperdeficiencymyelopathy.JNeurol():–.
2.JungJB,KimY,OhK,KimSA,etal.Subacute