质子泵抑制剂(PPI)是临床常用药物，由于其具有较好的安全性，目前被临床广泛甚至超适应证使用[1-3]。有数据[2]显示，PPI不适当的使用比例达47%~85%，我国年—年六城市重症医学科PPI的使用中没有指征的医嘱高达77.9%，存在预防用药不合理的情况[3]。
PPI也被临床广泛用于肝硬化并发慢加急性肝衰竭(ACLF)的人群中，使用比例达55%左右[4-5]。年1月美国胃肠病学会(AGG)首次发布的慢加急性肝衰竭临床指南[6]推荐意见提出：“除非有PPI的明确适应证(如有症状的胃食管反流病、糜烂性食管炎或消化性溃疡)，肝硬化患者应避免使用PPI”。这与PPI在ACLF人群中的使用现状存在冲突。笔者基于现有指南或共识，综合最新研究，以评述PPI在ACLF人群中的使用指征、可能获益及潜在风险，以期为临床ACLF人群规范使用PPI提供参考。
1PPI的用药适应证以及在ACLF人群中的应用现状
1.1PPI的用药适应证依据我国《质子泵抑制剂临床应用指导原则(年版)》[1](下简称《指导原则》)，PPI的适应证主要包括消化性溃疡、胃食管反流病、应激性黏膜病变、卓-艾综合征、非静脉曲张性上消化道出血、幽门螺旋杆菌根除等。
1.2PPI在ACLF人群中的应用现状目前临床基于ACLF人群存在致命性上消化道出血风险和PPI所具有止血及预防再出血的作用这一传统观点，在ACLF人群中以预防或治疗上消化道出血而广泛应用PPI[2,5-10]。此外，PPI也被经验性应用于具有消化道症状(如反酸、恶心、呕吐、胃部烧灼感、上腹部疼痛)的ACLF人群中[2]。有研究[4-5]显示，肝硬化人群使用PPI的比例达46%~78%，ACLF人群的使用比例达55%，ACLF并发肝性脑病(HE)的人群使用比例高达69.4%。
2PPI在ACLF人群中应用的指南推荐意见与使用指征
2.1PPI在ACLF人群中应用的指南推荐意见除APASL外，国内外肝衰竭指南[6,11-12]对PPI的应用均有推荐意见(表1)。ACG与欧洲肝病学会(EASL)较为保守，我国指南则未作明确限制。各指南推荐意见存在差异一方面可能与世界不同地区肝硬化的病因、对ACLF的定义和ACLF的诱发因素不同有关[13]，在中国等亚洲国家，大多数ACLF与肝炎病毒活化有关，而在欧洲和北美，则多与细菌感染或酒精摄入有关，因此ACG与ESAL对PPI的应用推荐较为谨慎，并同时提及感染风险；另一方面，各指南推荐意见所依据证据的人群不同，可能导致最终推荐意见不一。
2.2PPI在ACLF人群中应用的使用指征尽管目前各大指南对ACLF人群应用PPI给予了推荐意见，但由于地区流行病学差异和证据依据人群不同导致推荐意见尚未充分统一。依据目前国内外相关指南或共识[1,6,11-12,14-16]，笔者将PPI在ACLF人群中的使用指征总结如下：(1)符合《指导原则》中PPI适应证的人群，如消化性溃疡、胃食管反流病等；(2)存在应激性黏膜病变的高危因素(具体参见《指导原则》)可预防性使用PPI，但不推荐对病情稳定，可耐受肠内营养或已进食，临床症状开始好转的患者长期使用；(3)急性食管胃静脉曲张出血需内镜治疗的人群，可在内镜治疗前应用PPI，内镜结束后应立即停止。
3ACLF人群符合使用指征应用PPI的可能获益
ACLF人群在使用指征下规范应用PPI可能使患者获益。有学者[5]指出，ACLF人群在具有胃食管反流病、消化性溃疡等适应证的情况下恰当使用PPI能有效缓解胃肠症状，可能对患者有利。另有研究[17-18]显示，PPI能有效预防重症人群应激性溃疡的发生，故ACG推荐机械通气的人群可预防性使用PPI。此外，急性静脉曲张出血人群在内镜治疗前应用PPI能有效减少活动性出血等出血特征的出现和内镜治疗的需求[19]。同时，有研究[20]显示PPI可减少肝硬化人群的肝损伤，动物实验[21-23]表明大剂量兰索拉唑、埃索美拉唑能通过减少氧化应激、调节炎症反应，减少肝细胞凋亡、坏死，抑制肝纤维化进展，但这一结论尚缺乏充分共识[24-27]，PPI对肝细胞的影响有待更多研究。
4ACLF人群超使用指征应用PPI的潜在风险
预防或治疗上消化道出血是目前ACLF人群使用PPI的主要目的，然而ACLF人群上消化道出血主要源于门静脉高压所致的静脉曲张破裂[28]，传统抑酸治疗对预防静脉曲张出血的作用可能被过高估计[29-30]。ACLF人群上消化道出血的病理生理特点决定了PPI无论是用于治疗或预防静脉曲张出血，实际获益较低，而其风险可能被严重低估。
PPI进入人体后经肝脏代谢，ACLF人群超使用指征应用(如用于预防静脉曲张出血)除获益不足外，还有可能导致药物引起的不良后果，包括ACLF人群在肝功能减退时对药物在体内代谢过程的影响，以及PPI及其代谢物发生毒性反应的可能性[1]。目前有观点[31-33]认为，PPI可通过影响肠道菌群，导致小肠细菌过度生长，增加细菌易位，从而增加相关并发症的发生风险。
4.1PPI与自发性细菌性腹膜炎(SBP)大约33%的ACLF人群可发生细菌感染，SBP是ACLF人群中最常见的感染之一，SBP可进一步促进ACLF的炎症反应，加重器官衰竭[2,7,34]。在一项有关HBV再激活所致的ACLF的回顾性研究[2]中，研究者分析了ACLF人群住院后使用PPI与SBP发生的相关性。结果显示，ACLF人群发生SBP在PPI组更常见(39.19%vs25.18%,P=0.)，同时其他感染性疾病(包括肺炎、尿路感染)在PPI组发生率也更高(16.45%vs9.35%,P=0.)。该研究者建议HBV再激活导致的ACLF人群，尤其是MELD评分＞30分的患者使用PPI时应慎重，尤其对MELD评分较高的患者在使用PPI时应加强监测。
4.2PPI与HEHE是ACLF人群最常见及最严重的并发症之一[5]。在一项纳入55例HBV相关的ACLF回顾性研究[5]中，HE的发生被定义为至少在入院6d后首次发作的Ⅱ~Ⅳ级HE，PPI的使用被定义为HE发生前静脉使用至少6d。结果显示，发生HE的患者PPI的使用比例明显增高，差异显著(89.1%vs68.2%,P＜0.)。Logistic回归分析显示PPI的使用与HE的发生独立相关(OR=4.,95%CI:1.~12.,P=0.)。这一结论在另一项回顾性研究[35]中得到证实，PPI的使用与HBV相关ACLF患者入院1周后发生Ⅱ级以上HE相关(OR=4.37,95%CI:1.~12.,P=0.)。
4.3PPI与ACLFACLF人群可发生肝内及肝外单个或多个器官衰竭，具有较高死亡风险，在没有肝移植的情况下，28d死亡率在40%~80%，其短期高病死率与细菌感染、HE、静脉曲张破裂出血等并发症有关[2]。
肝硬化患者使用PPI导致死亡风险升高在不同研究中已得到证实[32-33,36]。但ACLF人群使用PPI与死亡风险的相关性目前尚未得到肯定[4-5]，可能与现有研究纳入的人群年龄、白细胞数较低有关，有研究[4]显示，高龄、高白细胞数是ACLF人群死亡风险的独立影响因素。且目前研究纳入的人群为HBV基础上发生的ACLF，基础病因及诱发因素可能影响ACLF的转归和预后。同时其中一项回顾性研究[5]未对研究前患者PPI的使用情况进行记录，可能对结果分析造成影响。
5总结
PPI作为临床常用药物，具有严格使用指征，但ACLF人群的病情严重性和复杂性较高，往往存在治疗矛盾，需要对包括肝脏基础病、并发症等多种因素综合考量，加之临床往往对消化道出血事件采取预防性治疗，导致PPI在被诊断为肝硬化人群中被过度应用。通过回顾文献可知，在ACLF人群中若不规范应用，不仅难以达到用药目的，还会导致SBP、HE等死亡相关的高危事件发生风险增加。
综上，笔者认为，除非存在PPI的使用指征，ACLF人群应谨慎应用PPI，纠正传统用药习惯。如确有使用指征，应尽可能减少PPI的剂量和使用时间，并加强监测。全文下载PDFHTML