前言
放疗在颅内肿瘤治疗中已有半个多世纪的历史，是治疗颅内肿瘤最常用、最重要的方式之一，在带来疗效的同时，还常伴随着相应副反应。放射性脑损伤是颅内恶性肿瘤放疗的常见并发症，轻者无明显不适，重者可引起癫痫、功能障碍如偏瘫，甚至死亡。随着肿瘤发病率及确诊率的增加，各种放疗技术和影像检查手段的广泛应用，以及肿瘤患者生存期的延长，放射性脑损伤的确诊率呈上升趋势。因此,掌握放射性脑损伤的诊疗，从而及时有效地改善肿瘤患者的生活质量，对每一位放疗科医生都很有必要。
那么在精准治疗时代，放射性脑损伤又有哪些表现呢？本文特邀医院袁智勇教授，为我们详细介绍精准治疗时代放射性脑损伤的临床分类、发病机制、病理组织学特征、诊断以及治疗，与广大读者共享。
一、定义及临床分类
01
定义
放射性脑损伤是指脑部受电离辐射后受照区域脑组织的损伤，可以发生在电离辐射后的任何时间，以照射治疗结束后6～47个月常见。临床上，通常采用年Sheline等制定的分类标准对放射性脑损伤进行分类（见表1）。
02
分类
表1.放射性脑损伤分类
分类
发生时间
临床表现
特征
急性损伤
放疗过程中或放疗结束后数天
大多轻症，表现为头痛、恶心、呕吐、记忆力减退等；严重者可迅速转化为意识障碍、定向障碍，部分可在数日内出现昏迷并死亡
可逆，表现为脑水肿
早期迟发性损伤
放疗结束后数周至半年
嗜睡、恶心、呕吐、易怒、记忆力减退等
可逆，磁共振成像（MRI）表现为T2液体衰减反转恢复序列（Flair）高信号
晚期迟发性损伤
放疗结束后数月至数年
是放射性脑损伤最常见的临床类型
不可逆，MRI表现为T1增强高信号，呈“肥皂泡样”，T2Flair高信号
二、发病机制
目前，关于放射性脑损伤的发病机制还没有彻底研究清楚，科学家们对其猜想如图1所示。
图1.放射脑损伤的发病机制概述
注释：ROS，活性氧簇；VEGF，血管内皮生长因子；HIF-1α，缺氧诱导因子-1α；BBB，血脑屏障
放射性脑损伤开始于辐射引起的血管损伤，随后是脑实质损伤。
①电离辐射在肿瘤细胞中产生导致单链和双链DNA断裂的活性氧簇。随后，DNA修复途径被激活，这将导致细胞周期停滞和DNA损伤不可逆的细胞凋亡。
②内皮细胞因电离辐射与质膜相互作用而受损，从而导致神经酰胺诱导的凋亡。这将引发更多活性氧簇产生、大量炎性物质释放、细胞肿胀和坏死、纤维蛋白-血小板血栓和纤维素样坏死的形成。最终，血脑屏障被破坏，产生脑水肿。
③电离辐射损伤星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经前体细胞。由此产生的炎症反应和坏死性肿瘤碎片不易清除，加重毛细血管通透性缺陷，促进脱髓鞘。这些是早期迟发性脑损伤的特征，与肿瘤进展十分相似，很难鉴别。而晚期迟发性脑损伤具有一系列特征，从局灶性坏死到伴脑萎缩的弥漫性白质脑病。
④近年来研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在晚期迟发性脑损伤发病机制中的作用日益明显。HIF-1α是VEGF的反式激活因子，其上调导致星形胶质细胞VEGF生成增加，从而导致血管生成。然而，起源于这种反应的血管是脆弱和易渗漏的，这将引起脑水肿。
由于在临床实践中，晚期迟发性损伤即放射性脑坏死（CRN）占大多数，故接下来作为重点介绍。
三、CRN的病理组织学特征
组织学上，CRN表现为嗜酸性坏死、与营养不良钙化相关的纤维素样血管坏死、血管周围淋巴细胞浸润和毛细血管扩张。
图2.放射性脑坏死的病理切片
a．脑组织HE染色切片，取自一位接受放疗的脑转移患者。组织切片可见广泛嗜酸性坏死、纤维素样血管坏死（黑箭头）。组织切片未发现肿瘤细胞。
b．脑组织HE染色切片，取自一位接受手术与放疗的胶质母细胞瘤患者。组织切片可见伴有纤维素样血管坏死（虚线箭头）的脑实质坏死。切片边缘可见多核巨细胞及炎细胞浸润（黑色箭头）。
四、CRN的临床表现与诊断
01
临床表现
大多数CRN起病隐匿，多于放疗后复查或者急性症状发作而确诊，症状表现取决于病灶的位置和大小，可表现为头晕头痛、共济失调、感官异常、运动障碍、肌力减退、截瘫、记忆力减退、癫痫发作等症状，这将严重影响患者生活质量。CRN与肿瘤进展的症状十分相似，但二者的治疗方法截然不同。这就需要我们严格区分病灶的性质，从而采取正确的治疗方式。
02
诊断
1.必须有头颈部放疗史；
2.良恶性肿瘤治疗后均可出现，恶性肿瘤多见，或与照射剂量偏高有关；
3.多发生于照射后半年至一年；
4.多种放疗结合更易出现；
5.虽然说病理活检是金标准，但是由于活检的有创性和取样误差大，所以一般情况下CRN需要结合患者的病史、症状及影像学检查才能确诊。因此，目前影像学检查对于CRN的诊断至关重要。
五、CRN的影像学表现
01
MRI
常规MRI对鉴别CRN无特异性。
图3.CRN的MRI特征
A：水肿明显（T2Flair：呈大片高信号）
B：中央坏死区和周边强化区（T1增强扫描：呈肥皂泡样）
02
磁共振波谱(MRS)
MRS是一种功能成像技术，它可以确定大脑中先前选定区域中各种代谢物的存在和浓度。在正常大脑中，代谢产物如N-乙酰天冬氨酸（NAA）和胆碱（Cho）是光谱图中的主峰。因此，脑内代谢成分的改变将改变这些化合物的相对浓度。MRS可以检测代表损伤/坏死的脂质（Lip）。MRS波峰比值有助于准确诊断和鉴别CRN与肿瘤进展。与肿瘤进展相比，CRN患者的NAA/肌酐（Cr）比率更高，而肿瘤复发患者的Cho/NAA和Cho/Cr比率高于CRN，简而言之，肿瘤复发患者MRS呈高胆碱峰，CRN患者MRS呈低胆碱峰。
据文献报道，单体素MRS的敏感性为50%，特异性为%。多体素MRS的敏感性和特异性均为%。
图4.CRN的MRS特征
图5.肿瘤复发患者的MRS特征
图6.胶质瘤术后放疗后CRN的MRS表现
*注：图片来自潘绵顺等。《中华放射肿瘤学杂志》
图7.肿瘤复发患者的MRS表现
*注：图片来自潘绵顺等。《中华放射肿瘤学杂志》
03
弥散加权成像（DWI）
DWI是一种利用水分子在体素内的随机布朗运动来表征正常组织和病理组织的MRI技术。DWI用表观扩散系数（ADC）来表示扩散程度，这可以用来帮助区分脑放射性坏死和肿瘤。肿瘤细胞的快速增殖增加了给定体素中的细胞密度和半透膜，导致水扩散系数线性下降，从而导致测量的ADC值下降。坏死、水肿和任何病理过程都会破坏半透膜，从而降低细胞密度并相应地增加ADC值。
图8.一例间变型少突胶质细胞肿瘤放化疗后DWI影像及病理改变
一例54岁男性患者，间变型少突胶质细胞肿瘤放化疗后，强化区域（A红圈），DWI明显低信号（B白色箭头），ADC值高（C白色箭头）活检证实为放射性脑损伤（D、E病理可见大片嗜酸性坏死，无肿瘤细胞）
*注：图片来自《美国神经放射学杂志》（AmJNeuroradiol）26:-,June/July
图9.一例间变型星形细胞瘤放化疗后DWI影像及病理改变
一例53岁女性患者，间变型星形细胞瘤放化疗后，强化区域（A红圈），DWI明显高信号(B白色箭头)，ADC值低（C白色箭头）活检证实为肿瘤复发（D、E病理可见大量异形肿瘤细胞）
*注：图片来自《美国神经放射学杂志》（AmJNeuroradiol）26:-,June/July
04
灌注加权成像（PWI）
PWI是一组MRI技术，可以定量评估不同的脑血流动力学变量，如相对脑血容量（rCBV）、脑血流量（CBF）、毛细血管通透性（Ktrans）、平均通过时间（MTT）等。rCBV是新血管生成的影像学标志物，在CRN时降低。从靶区和对侧正常组织获得的rCBV值的比值，可用于估计组织微血管密度，区分CRN和肿瘤进展。一般来说，复发性肿瘤的rCBV比值为2.5或更大，而rCBV比值小于0.6与CRN有关。rCBV比值为2.1，对肿瘤的进展和CRN的鉴别诊断有90%的敏感性和80%的特异性，而比值为3.69，对肿瘤的进展和CRN的鉴别诊断有%的敏感性和特异性。
图10.PWI影像及病理改变
乳腺癌脑转移患者在立体定向放射外科（SRS）后即刻（A箭头），SRS后5个月（B箭头），SRS后9个月（C箭头）MRI的T1增强扫描；PWI显示右顶叶区域的ROI内rCBV（D箭头）比对侧增加；坏死组织有典型腺癌的病理切片（E）
图11.PWI影像改变
一例乳腺癌脑转移患者在SRS前（A箭头）、SRS后6个月（B箭头）、SRS后20个月（C箭头）MRI的T1增强扫描；PWI显示右颞枕区rCBV在ROI内较左侧（D箭头）降低；T1增强显示病灶缩小（E）
05
正电子发射体层摄影（PET）
PET是一种核成像方法，涉及静脉注射放射性标记葡萄糖（FDG）。高糖代谢需要的组织具有较高的FDG摄取率和图像清晰度。坏死组织葡萄糖代谢降低，导致FDG摄取降低。需要注意的是，某些肿瘤，如低级别胶质瘤，也表现出低FDG摄取，与坏死组织重叠。这导致在诊断脑辐射坏死时有很高的假阳性率，而在混合病变（脑辐射坏死合并肿瘤进展）中有很高的假阴性率。
图12.CRN对比肿瘤复发PET表现
CRN的PET表现（ABC红圈），肿瘤复发的PET表现（DEF绿圈）。
注意
单纯功能成像不能完全与肿瘤复发相鉴别，但功能成像的动态变化有助于诊断。六、CRN的治疗
表2.目前CRN的治疗手段
治疗手段基本原理优势缺陷临床试验激素
减轻脑水肿
便宜、易获取
激素依赖，严重副作用※
无
抗凝药
减轻放疗导致的血管狭窄、抑制血小板聚集、抑制中性粒细胞趋化和细胞因子释放
便宜
出血风险，有限的证据
无
己酮可可碱
降低脑照射后TNF-α和IL-1β水平、抑制VEGF的上调
无
可增强药物的抗血小板、抗凝作用
无
维生素E
清除活性氧、保护细胞膜免受脂质过氧化、促进结缔组织修复
无
维生素E*性的风险
无
贝伐珠单抗
减轻VEGF介导的CRN进展
唯一有1类医学证据证明的药物
高血压肾功能不全的风险、血栓性或缺血性事件的风险
有
高压氧舱
提高氧浓度促进CRN病变内血管生成
缩短类固醇治疗时间、减少脑水肿
气压伤、增加癫痫发作的风险
无
手术
切除病灶
立即缓解症状
手术发病率与死亡率受病变部位限制?深部病变不能手术切除
无
激光间质热消融
激光诱导血管硬化减轻CRN的进展
可治疗深部病变
缺乏数据
无
※激素的显著副作用包括类固醇依赖、类固醇引起的肌病、胃肠道出血和感染，包括口腔鹅口疮和肺孢子虫肺炎、类固醇引起的精神病和长期使用类固醇引起的肾上腺功能不全
图13.贝伐珠单抗治疗的同一患者的（上）T1增强扫描和（下）T2Flair
（A，B）治疗前。（C，D）贝伐单抗4个周期后2周。水肿体积明显减小，最大强化面积也减小。
表3.由我国中山大学进行的一项贝伐珠单抗对比激素治疗放射性脑坏死的随机对照临床试验结果
_MRI缓解率
MRI缓解患者症状改善率
贝伐珠单抗组
65.5%（38/58）81.58%(31/38)激素组
31.5%(17/54)
88.23%(15/17)
P值
＜0.
_01
贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）
贝伐珠单抗5mg/kg，q2w共四个疗程，有禁忌症者禁用，注意观察贝伐珠单抗的不良反应，如出血、胃肠穿孔、高血压、栓塞等。
由表2可见只有贝伐珠单抗经过临床随机对照试验证明可靠有效，副作用小，有着让人信服的应用前景。
02
激素
糖皮质激素对CRN的治疗多基于临床经验、病例报道和回顾性分析结果，目前仍缺少大型的临床随机对照研究。
激素冲击治疗方案为：甲泼尼龙总剂量为3g，1g静脉滴注，1次/d，连续3天；老年患者或心功能不全的患者，使用甲泼尼龙0.5g静脉滴注，每天1次，连续6天，随后在10天内口服泼尼松减停。虽然该方案具有更多的临床使用报道，但是也有回顾性研究发现，与中小剂量糖皮质激素治疗方案比较，激素冲击方案并没有显示出更高的病灶改善率，而且可能导致更高的药物不良反应风险。因此，糖皮质激素用药方案需要根据患者具体病情进行个体化调整。
03
对症支持治疗
1、脱水降颅压，脑保护治疗；
2、疼痛患者予以相应级别的止痛治疗；
3、癫痫患者根据类型选用相应的抗癫痫药物；
4、有认知障碍者予以美金刚10mgbid持续24周；
5、如有抑郁、躁狂、偏执等精神异常建议于精神心理科就诊，必要时予以相应药物。
04
高压氧仓治疗（HBOT）
应用HBOT治疗的原理是增加氧浓度刺激血管生成，恢复坏死病灶的血供，从而促进愈合。
具体操作：高压氧舱内压力2～2.4ATM，90～分钟/次，每周最多5次，每个疗程20次，最多可重复40次。
05
手术治疗
对于病情进展快，药物治疗效果差，占位效应明显的患者，推荐积极手术治疗
病例分享
患者男性，52岁，于.7.20在我院行左上肺切除术+淋巴结清扫术，术后病理示：浸润性腺癌，区域淋巴结未见转移，术后病理组织送做基因检测，结果：EGFR、ALK、ROS1均为野生型。术后予以4周期PC辅助化疗。后于我院门诊定期复查。
.1.30
出现头晕、呕吐等症状，查头核磁示：左顶叶占位；
.2.14
行左顶叶射波刀治疗，处方剂量为27Gy/3F,（治疗计划见图14），后定期复查；
.2.13
复查头MRI示左顶叶中线区肿物代谢异常，考虑复发。
.2.27
再次行射波刀治疗，处方剂量为32Gy/4f（治疗计划见图15），随后继续门诊定期复查；
.8
出现间断头痛、头胀；8.15查头MRI可见左顶叶大片水肿；
.8.28
行MRS考虑CRN可能性大，结合患者左顶枕叶两次射波刀治疗史，MRS、DWI、ADC（见图16）表现，诊断为CRN；
.8.29、9.21、10.19
接受3周期贝伐单抗mg，头痛、头胀消失；
.10
再次出现头痛不适，10.15头MRI提示CRN复发；
.10.24
再次接受贝伐珠单抗mg，头痛消失；
.3.20
末次随访，患者未诉不适。（患者随访影像见图17）；
图14.第一次射波刀治疗计划图
_____图15.第二次射波刀治疗计划图
_____图16..8.15头颅MRIT1增强、DWI、ADC
_____图18.CRN患者使用贝伐单抗前后的随访影像
_______________参考文献
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作者
高苗苗袁智勇（医院）
编辑
郝冉（中国医学论坛报）
专家简介
袁智勇教授
医院主任医师，博士生导师
中国抗癌协会放射肿瘤专业委员会常委
中华放射肿瘤治疗学会放射外科学组副组长
国际原子能(IAEA)放射外科治疗国际讲师
国际放射外科协会（RSS）委员
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
中华医学会放射肿瘤治疗委员会青年委员
中华放射肿瘤学杂志编委
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