进行性多灶性白质脑病（Progressivemultifocalleukoencephalopathy，PML）是由JohnCunningham病*（JCV，人类乳头多瘤空泡病*的一种）的裂解性感染导致中枢神经系统（CNS）少突胶质细胞进行性破坏的一种罕见疾病。通常在全身免疫抑制的情况下，休眠的系统性JCV感染再次激活。新型免疫调节药物的应用改变了PML本来的面貌和预后。在这种情况下，PML的诊断或JCV相关疾病的排除具有挑战性，原因如下：（1）这些患者罹患PML的相对风险/发生率（那他珠单抗治疗的患者除外）在很大程度上是未知的;（2）临床症状，影像学表现和疾病进程多变;（3）脑脊液（CSF）中即使仅有很少量的JCV拷贝仍可出现PML;（4）对这些患者PML警惕性的提高使得PML在早期阶段被发现;（5）必须考虑中枢神经系统基础疾病，如多发性硬化（MS）。
流行病学和危险因素
在普通人群中，JCV血清阳性率约为35％-39％（不同报道33％-91％不等），而尿检出率约为70％。估计57.1％的MS和视神经脊髓炎患者JCV血清阳性。虽然在免疫功能健全个体中，JCV感染通常无症状，但随着免疫细胞（特别是T淋巴细胞）数量减少，中枢神经系统免疫监视功能低下可导致症状性感染，发展为PML。
中枢神经系统免疫监视功能不全可在多种情况下发生：
1.血液系统恶性肿瘤：PML最初报道见于血液系统恶性肿瘤患者，估计患病率为0.07％，非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和骨髓移植患者发病率分别为8.3/10万人/年,11.1/10万人/年和35.4/10万人/年。有两个因素导致罹患PML的相对高风险：大部分淋巴细胞已转化，不能参与免疫反应;此外，治疗诱发的免疫抑制可加重免疫缺陷。
2.自身免疫性疾病：PML可见于未进行免疫治疗的自身免疫性疾病患者中。如系统性红斑狼疮，其发病率约为2.4/10万人/年，而结节病可导致淋巴细胞减少，并后续出现PML。自身免疫性疾病通常采用免疫抑制剂治疗，因此，这些情况下发生的PML可能与治疗相关。
年，在单克隆α4-整合素-抗体那他珠单抗治疗的复发-缓解型MS患者中报道3例PML，是“药物诱发PML新时代”的起点。那他珠单抗诱导的JCV感染CD34+细胞迁移和已知的JCV反式激活因子POU2AF1/SpiB的上调可能为潜在机制。截止年6月，已有总共例的那他珠单抗相关PML报道，全球总发病率为4.16/每名那他珠单抗治疗的患者[95％置信区间（CI）3.87-4.46]。
最近报道了21例芬戈莫德治疗的MS患者出现PML，其未归因于先前的那他珠单抗治疗[截至年5月，估计发病率3.71/10万患者/年（95％CI2.29-5.67）]，以及19例（14例牛皮癣，5例MS）富马酸二甲酯（DMF）治疗患者出现PML，绝大多数存在长期严重的淋巴细胞减少。芬戈莫德和富马酸酯诱发PML的风险虽然相对较低但仍需重视。
嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗也与PML有关。然而，估计利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎患者发生PML的相对风险低至1/。截至年11月，有6例接受重组人源化抗CD20抗体Ocrelizumab治疗患者出现PML的报道，但作者将其归因于先前使用那他珠单抗（5例）和芬戈莫德（1例）的滞后效应。PML与许多其他免疫调节药物有关，但风险较低，如在硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，糖皮质激素和甲氨蝶呤治疗患者中均有发生PML的个案报道。
3.人类免疫缺陷病*（HIV）感染：HIV感染患者可出现PML，但在广泛使用高效抗逆转录病*疗法（HAART）后风险降低。发生PML的相对风险取决于CD4+T淋巴细胞计数，诊断时中位细胞数为50-70个/mm3。
4.其他导致免疫抑制的系统性疾病：令人惊讶的是，严重的免疫抑制似乎并不是PML发生的必要先决条件。已有报道PML可见于肝硬化，肾功能衰竭，神经退行性疾病和妊娠患者。此外，特发性CD4+淋巴细胞减少症是潜在的隐匿性免疫抑制，使其面临机会性感染的风险。
PML风险评估
1.那他珠单抗：由于相对高风险，那他珠单抗治疗患者的PML风险评估研究较多。目前常用的危险分层策略包括：（1）JCV特异性抗体应答的血清学检测；（2）CNS免疫缺陷的替代参数（那他珠单抗治疗时长，先前的免疫抑制）。那他珠单抗治疗的患者抗-JCV阴性时，估计PML相对风险1/，而抗-JCV阳性且合并先前免疫抑制剂使用和长期那他珠单抗治疗的患者，其相对风险13/。高风险组每3-6个月应行MRI检查，延长间隔剂量可以显着降低PML风险但不会对疗效产生负面影响。近来，相对于标准化截点样本的系统性JCV抗体浓度定量（抗体指数）已得到