本文引用格式：肖甜甜，周文浩.新生儿脑病临床管理新视野[J].中华围产医学杂志,,23(10):-.
DOI：10./cma.j.cn-0731-
肖甜甜1 周文浩1,2,3
1医院新生儿科，上海 ；2医院分子医学中心，上海 ；3医院临床遗传中心，上海
通信作者：周文浩，Email：zhouwenhao
fudan.edu.cn，-31新生儿脑病是胎龄≥35周新生儿发生的以意识状态改变、肌张力或反射异常、惊厥、喂养困难和中枢性呼吸衰竭等为特点的一组急性神经功能障碍的总称[1]。新生儿脑病并非病因诊断，亦不提示任何病理生理特点。在发达国家，新生儿脑病的发病率为（2.5~3.5）/例活产儿[2]。根据年Sarnat的分度标准可将新生儿脑病划分为轻、中、重度[3]。其中，中、重度脑病患儿远期发生脑性瘫痪（简称脑瘫）及认知、语言、精神与行为异常的风险显著增高。目前认为新生儿脑病的病因众多且复杂，主要包括缺氧缺血、宫内感染、低血糖、重度或极重度的高胆红素血症、颅内出血或脑卒中、遗传代谢性因素、脑发育畸形、母源性因素（如长期服用抗抑郁药物、吸*、分娩时使用麻醉剂）、胎盘异常（如胎盘发育不成熟、胎盘血管血栓）及产伤等[1,4]。由于新生儿脑病定义尚未统一，所以在临床工作中很多新生儿脑病确切病因并不明确[5]。现有数据显示，在发达国家，30%的新生儿脑病与缺氧有关，而在发展中国家为60%[1]。早在二十世纪八九十年代，就有研究提出新生儿窒息不是导致新生儿脑病的唯一原因，先天性肌病、Prader-Willi综合征、代谢性疾病等，均可出现低Apgar评分、酸中*以及肌张力或反射异常、意识障碍、惊厥等神经功能障碍的临床表现[6]。既往，由于分子诊断手段的限制，很多病因无法从分子层面进一步证实。随着二代测序技术在临床的广泛应用，新生儿脑病的诊断已进入了分子诊断时代。在一项19例新生儿脑病的队列研究中，5例新生儿脑病存在遗传性因素，其中包括癫痫性脑病、脂质合成代谢障碍等[7]。另一项纳入例癫痫性脑病的中国队列证实了12个与癫痫性脑病相关的常见突变基因，包括ABCC8、CDKL5、DEPDC5、KCNQ2和MECP2等[8]。因此，面对新生儿脑病病因的多样性和未知性，如何早期精准识别、优化诊疗策略、评估预后是目前临床医生面临的挑战。本文将从以下几个方面，总结临床管理规范和进展。
一、规范诊断标准，重视围产期病史的整合围产期病史是新生儿脑病病因诊断的重要线索。年，美国妇产科医师学会和美国儿科学会的专家共识将新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE）的相关危险因素进行了标准化定义，同时将胎儿期相关的神经系统异常表现进行了总结[1,9-10]。该共识指出：5minApgar评分≥7分或脐动脉血pH＞7.20不能作为HIE的诊断依据[1]；与HIE密切相关的围产期并发症包括子宫破裂、胎盘早剥或胎盘前置血管导致的胎儿大量失血以及脐带脱垂、脐带绕颈较紧、母体休克/死亡、肩难产、胎心率监测异常[1]。而其他高危因素如胎儿生长受限、母亲感染等，与HIE的相关性较小[1]。因此，应严格按照缺氧事件的定义进行判断，减少过度诊断新生儿HIE，同时避免忽略其他的潜在病因。另一方面，随着母胎医学以及产前诊断技术的提高，临床可早期获得一些胎儿信息。一项研究纳入18例行胎儿MRI检查的病例，MRI提示宫内脑发育畸形（包括后颅窝畸形、胼胝体发育不良、先天性导水管狭窄、脑室扩大等）的18例新生儿生后均收入重症监护病房，其中2例诊断为癫痫性脑病[11]。一项meta分析也发现，95例产前超声提示孤立性严重双侧侧脑室扩张胎儿，生后有54例出现轻到重度的神经发育障碍[12]。由此可见，胎儿期的一些特殊表现以及母亲的病史不仅是分娩时复苏策略选择的重要参考，同时也是生后病因判断、治疗选择，甚至是预后评估的重要依据[10-11,13]。目前具有临床参考价值的产前胎儿表现包括胎儿脑室扩张、后颅窝畸形、先天性中脑导水管狭窄、膈疝、先天性结构畸形（心脏、肾脏、消化道等）、胎儿水肿、胎儿关节和肢体畸形及胎儿生长受限。常见的母亲围产期病史包括血栓性疾病，妊娠期糖尿病，妊娠期高血压，溶血、肝酶升高和血小板减少综合征，自身免疫性疾病，先天性肌病，白内障，反复自然流产，胎儿宫内死亡，羊水过多，以及有吸*史和/或长期服用抗抑郁药物等[1]。因此，全面、系统、准确地回顾围产期病史，与产科、神经科、影像科医生沟通协作，都有助于发现潜在病因，提前制订相关的诊疗策略。二、制定精准、个体化的新生儿脑病诊疗策略1.分子诊断技术：尽管HIE被认为是导致新生儿脑病的主要原因，但是大部分HIE患儿并没有明确的缺氧病史。因此，实际上50%以上的脑病患儿病因不明[13-14]。近几年，不断更新的分子诊断技术如串联质谱、二代测序技术、多重连接依赖性探针扩增分析技术等，极大地提高了遗传代谢性疾病的诊断效率和性价比。通过分子诊断技术，脑病的病因谱不断增加，如癫痫性脑病、代谢性因素（线粒体疾病、维生素B6缺乏、非酮性高甘氨酸血症、二氢嘧啶脱氢酶缺乏症、亚硫酸氧化酶缺乏症等）和各类综合征（如CHARGE综合征）等[4,8]。随着时间的进展和技术的进步，对于基因谱和表型谱的描绘也更加精细全面。医院的癫痫基因组计划绘制了癫痫性脑病相关基因的表型随访谱，比如SCNA1基因突变患儿在1岁时发生持续性癫痫状态的比例高，而PURA基因突变患儿在9.75岁时发生严重智力障碍的比例高[15]。另外转录组学分析也有助于进一步认识新生儿脑病。有研究分析12例足月HIE患儿和6例健康足月儿的转录组，结果差异有统计学意义，故研究提出特征性的转录组或可成为疾病诊断的新指标以及治疗的新靶点[16]。然而，分子诊断不仅局限于临床诊断，同时还是发现新的致病基因、致病机制以及了解神经发育的突破点，为进一步理解新生儿脑病提供了重要的临床资源。比如，通过全基因组测序检测一组惊厥家系，发现SETD1A基因的4个新发突变位点（RC、QR、GR和RH）可能是导致惊厥的原因，通过小鼠功能实验进一步揭示了SETD1A突变在突触功能和神经元发育中起着重要作用[17]。另外，对于常规病原检测阴性或罕见、新型病原体所致的颅内感染，宏基因测序（metagenomicnext-generationsequencing,mNGS）技术的应用也提供了新的诊断思路[18]。一项前瞻性队列研究纳入20例不明原因的脑炎儿童，通过mNGS明确了6例脑脊液中存在病原体[19]。但mNGS在新生儿中应用的相关报道目前还相对较少。2.头颅影像学、脑电图和脑氧监测：头颅B超和MRI一直被认为是判断颅内出血、脑卒中、脑损伤程度、部位和预后以及脑结构异常的重要影像学工具[20-21]。目前的影像学发展，尤其是头颅MRI已经从简单的结构评估延伸到了功能成像，如磁共振质谱成像[22]；通过计算机科学进行脑区分割计算脑容量，通过多模式的MRI成像技术获取更多的影像数据[23]。新技术如轴突取向弥散密度成像，也已在缺氧缺血性的小鼠模型中开展，为轻、中、重度脑病的早期区分提供依据[24]。脑电生理是评估脑病程度、判断惊厥与预后的重要工具。振幅整合脑电图（amplitude-integratedelectroencephalography,aEEG）具有实施简单、结果可读性强等特点，已在新生儿重症监护病房得以广泛应用。临床的多项研究以及系统评价已经证实，aEEG能有效判断脑病的预后情况[25]。但也不能忽视aEEG的局限性，如对中线区域的脑区会有一定程度的遗漏，判断新生儿惊厥的灵敏度难以与常规视频脑电图相比。因此，为了进一步弥补常规视频脑电图判读困难、耗时的缺点，提高脑电图诊断效率，目前的研究已开始通过机器学习实现视频脑电图的自动化判读。一项对21例成人癫痫队列的研究表明，机器学习能够准确诊断癫痫，且准确性较高（76.1%）[26]。近红外光谱技术连续性脑氧监测也成为新生儿神经重症监护单元（neuro-neonatalintensivecareunit,NNICU）的重要工具。目前的研究认为，脑氧监测可应用于多个临床场景，包括在产房监测脑氧以指导复苏时的用氧[27]、基于脑氧和脑血流指导动脉血压的调节[28]及评估HIE患儿的预后[29]。一项纳入32例HIE患儿的研究表明，联合脑氧监测和aEEG能够有效评估患儿预后[30]。著名的SafeBoosC研究包含了欧洲8个新生儿中心，这项随机对照研究纳入例胎龄＜28周的早产儿，结果发现连续性脑氧监测组发生严重脑损伤的比例为13%，而非监测组为23%，但组间差异无统计学意义[31]。然而，脑氧监测是否对远期神经系统发育有影响，目前尚未有结论[31]。3.其他：目前研究的一些预测脑病的生化标记物，如S蛋白和神经元特异性烯醇化酶升高与脑病的不良预后相关[32]；脐血胶质纤维酸性蛋白和泛素羧基末端水解酶L1能够评估脑病的严重程度[33]。其他的生化标记物还包括磷酸肌酸激酶脑型同工酶、髓鞘碱性蛋白、超氧化物歧化酶等。虽然这些生化标记物证实与脑病相关，但目前均未广泛应用于临床。全身运动评估是临床评估神经发育的一种新方法[34-35]。小样本研究发现，对于HIE患儿，生后6周内MRI显示基底节和丘脑区的病变与异常全身运动评估有较高的相关性[36]。三、构建多模态监测的NNICU新生儿脑病病因复杂，临床症状缺乏特异性，因此需要多学科合作并利用多种监护技术进行管理，而构建NNICU无疑是一种理想的管理模式。NNICU是在医疗需求、神经科学、计算机科学、材料科学等多个学科交叉融合的基础上产生的，是典型的医工合作、学科交叉融合的产物。近年研究表明，NNICU对于改善新生儿脑病患儿的预后具有重要作用[37]。本院儿科团队年进行的一项研究显示，NNICU对神经危重症新生儿的早期干预可相对缩减窒息、HIE、惊厥等疾病的诊治时间，降低诊疗费用，早期发现脑损伤的恶化与不良并发症的发生，有助于指导个体化治疗[38]。与此同时，随着神经科学、材料科学、信息技术的快速进步以及临床实践的需求，一系列交叉学科管理模式也在不断涌现：比如移动便携式的无创、动态监护模式（美国西北大学开发的能监测心率、呼吸和体温的无线传感器）[39]以及结合多组学融合及人工智能形成的智能化患者诊疗体系[40]。
因此，结合目前的神经科学的发展方向，重视NNICU的构建不仅有助于优化新生儿脑病的临床管理体系，同时也是构建发育期脑区图谱、探索各种环境刺激与神经发育关系的孵化园[41]。而这些重要的科学成果，也最终不断反哺临床。四、治疗策略上述诊断评估手段和NNICU的构建，使得临床实施个性化、精准化治疗成为可能。对于难以用缺氧缺血等常见原因解释的新生儿脑病，通过分子诊断技术可从分子层面理解致病机制，为临床治疗提供了准确的方向。比如癫痫性脑病的队列研究明确了12个与癫痫性脑病相关的常见突变基因，根据不同的致病机制，靶向地选择抗惊厥药物，避免临床滥用抗惊厥药物[8]。对于HIE的治疗策略，除了基础的对症支持治疗外，亚低温治疗被认为是唯一有效的治疗方法。但目前的随访研究却提示，接受亚低温治疗的患儿中仍有40%发生了不同程度的神经系统后遗症[1]，而轻度脑病的患儿也可发生不良神经结局。最近的一项临床研究分析了例轻度HIE患儿的远期预后，发现轻度HIE患儿2岁时的认知评分显著低于正常儿童，但与接受过亚低温治疗的中度HIE患儿相比，差异无统计学意义[42]。另有研究提出，缺氧后神经损伤的程度不同与多巴胺转运基因网络的多样性有关[43]。因此，对于临床最适宜的亚低温治疗目标人群，仍然需要进一步研究。而探索一些新的治疗方法是目前弥补亚低温治疗局限性的策略，如促红细胞生成素、褪黑素、吸入性氙气和氩气、神经干细胞、别嘌呤醇等。
图1进一步总结了目前的诊疗策略。面对复杂的临床问题，应制定个性化的精准诊疗，单一学科、单个检测手段和广谱治疗的诊疗模式显然不能满足需求。而多学科参与的诊疗团队的构建，有助于疑难危重疾病的早期明确诊断及治疗，最终改善临床结局[44]。与此同时，巨量的临床数据也需要通过合理的技术手段进行整合分析。例如，在遗传性因素所致的脑病诊断领域，通过构建新生儿脑病的注册登记平台，对临床术语标准化，对数据进行多维度分析，如影像组学数据分析、基因组学数据分析、表型组学和基因组学数据融合分析，以构建新生儿脑病知识库[45]。五、采取以家庭为中心的持续性随访策略新生儿脑病患儿的诊疗过程，绝不仅仅局限于新生儿期，也不局限于NNICU，长时间的规范化随访和家庭化医疗支持是需要努力的方向。近年研究表明，在早产儿的管理中，以家庭为中心的管理模式显著改善了早产儿的神经系统预后[46]。而对于各种原因导致的脑病患儿，尤其是遗传代谢性疾病导致者，父母早期对于疾病的接受程度以及远期可能存在的治疗风险，甚至是后期可能产生的慢性健康问题都会对儿童及其家庭生物学、发育/学习、心理、社会和家庭经济状况带来影响[47]。一项研究通过对19个1型脊髓性肌萎缩症患儿家庭实施家庭为中心的管理，积极影响了家庭决策，家庭得到不同程度的情感支持，并能够科学护理这类特殊患儿[48]。因此，尝试对新生儿脑病患儿开展以家庭为中心的管理模式，或许能进一步改善患儿及其家庭的生存质量。
六、总结目前，临床对新生儿脑病的认识有了巨大的进展。最初通过出生时Apgar评分、Sarnat脑病分度标准等进行主观判别，到如今以胎儿期管理为起点，对全面病史进行整合分析，以NNICU为管理单元，借助信息化手段，结合人工智能辅助诊断系统，将进一步实现对新生儿脑病精细化、个体化的全生命周期管理，同时实施以家庭为中心的管理策略，最终改善患儿临床结局及家庭生活质量。