邓露茜曹岚翻译张丽娜校对
脑病是一种与流感相关的重要并发症，最常见的是幼儿，其严重程度各不相同。最严重的流感相关脑病(IAE)是急性坏死性脑病(ANE)，其特点是神经系统后遗症和死亡结局发生率高。我们报告了两个年幼的兄妹，他们在精神状态改变的情况下出现发烧和癫痫发作。两例患者上呼吸道标本均检出甲型H1N1流感pdm09病*感染，神经影像学显示双侧炎性病变，符合急性坏死性脑病。两个孩子都没有接种流感疫苗。两名儿童都发展为危重疾病，需要有创机械通气。除重症监护管理外，两名患者均接受大剂量皮质类固醇、甘露醇、抗惊厥药和流感抗病*治疗。大的孩子完全康复，发病2周后出院，小的孩子出现严重脑干水肿和小脑扁桃体突出，于发病第11天死亡。两名儿童的Ran结合蛋白2(RANBP2)基因突变均呈阳性。RANBP2是一种遗传多态性，与复发性坏死性脑炎合并呼吸道病*感染有关。每年的流感疫苗接种对于ANE的幸存者、有或没有RANBP2突变的患者、他们的家庭接触者和照护者尤为重要。在流感季节，应密切监测任何有呼吸道疾病相关神经系统并发症史的儿童，对急性呼吸道疾病的发病应立即开始抗病*治疗，并通过分子分析进行流感检测。
关键词：急性坏死性脑炎;甲型流感;甲型H1N1流感;与流感相关的脑病;RAN结合蛋白2。
脑病是一种严重的流感相关并发症，在幼儿中最为常见，尤其是在日本。流感相关脑病(IAE)的发病通常发生在流感症状和体征出现后的几天内，其结果从幸存者的完全康复到神经系统后遗症，再到暴发性进展和脑死亡。IAE不同于Reye综合征，与水杨酸盐暴露无关;虽然转氨酶水平可以升高，但低血糖和高氨血症并不常见。儿童急性坏死性脑病(ANE)是最严重的IAE形式，年首次在日本描述，其特点是突然发热、抽搐、昏迷，有时死亡;神经影像学显示对称性炎性脑损伤。
据报道，IAE与呼吸道的甲型、乙型和丙型流感病*感染有关，这些感染可引发宿主细胞因子的负调节反应。在年H1N1大流行之前，美国很少报告散发性IAE病例，包括导致死亡的ANE。在年大流行期间，日本发现与甲型H1N1流感pdm09病*感染有关的儿童IAE病例大幅增加。美国和世界各地都报告了儿童中散发的甲型H1N1流感pdm09相关IAE病例。在此，我们报告了两个来自非血缘关系的兄弟姐妹同时发生的IAE与ANE的病例，他们是核孔蛋白Ran结合蛋白2基因(RANBP2)的误义突变的杂合子;RANBP2的突变与感染引发的家族性和复发性ANE有关。
案例报告
案例1
一个墨西哥的5岁男孩，有复杂发热性癫痫病史，2岁时发烧至39.4°C和年1月开始咳嗽，他被收到了门诊，使用口服抗生素治疗咽炎和布洛芬退烧。在接下来的两天里，他经历了恶心、呕吐和非血性腹泻。在发病第4天，他出现癫痫发作并精神状态有所改变，被送入A医院儿科重症监护病房(PICU)。2次长期全面性强直性阵挛性癫痫发作被监测到后，开始静脉(IV)左乙拉西坦和咪达唑仑抗惊厥治疗。脑电图结果报道是异常脑电，2天后行脑磁共振成象（MRI）检查，双侧颞叶病变伴皮层下白质病变，符合脑炎。给予甘露醇和甲基强的松龙(1g/24h)。腰椎穿刺未见白细胞，革兰氏染色阴性。上呼吸道样本经测试呈甲型流感病*抗原阳性，并于发病第4天开始口服奥司他韦。其他入院实验室检测结果见表1。除流感疫苗外，患者已接受所有推荐的常规儿童免疫接种。
在发病第8天，患者被转移到B医院急诊科，他的格拉斯哥昏迷评分为7分;他接受了有创机械通气。他的胸部x光片显示双肺渗出性改变。头部CT扫描显示双侧核区衰减。当天晚些时候，他被转移到C医院的PICU，神经学检查显示瞳孔对光反射和咽反射正常。因为心动过缓和低血压需要强心剂支持治疗，并给予了静脉万古霉素、头孢曲松和口服奥司他韦抗感染治疗。他的肝转氨酶水平和凝血实验室结果均在正常参考范围内(表1)。他最初的白细胞计数是/μL，70%中性粒细胞和22%淋巴细胞。入院后复查头颅CT，发现双侧外囊及颞叶下叶呈对称衰减，皮质沟回部分消失。脑电图显示双侧顶叶棘波表现。鼻咽拭子在多种呼吸道病原体组中检测出甲型H1N1流感pdm09病*RNA阳性(犹他州盐湖城生物诊断中心)。第9天的脑MRI结果显示，双侧对称弥散受限，外囊、内侧颞叶、脑桥弥散信号广泛异常，符合缺血/梗死(图1)。左乙拉西坦继续用于坏死性脑炎。停用口服奥司他韦，开始静脉注射帕拉米韦。停用抗生素，静脉注射1剂免疫球蛋白(1g/kg)，开始注射甲泼尼龙(30mg/kg/d);4天后，又序贯口服了3天的强的松龙(2mg/kg/d)。入院时采集的血液、尿液和气管标本的细菌培养结果均为阴性。
在发病第10天，他的神经系统状况得到了改善，并拔除气管插管，转移到普通病房，进行后序的监测和物理治疗，并完成了5天的帕拉米韦静脉注射疗程。在发病第14天，他的神经系统检查正常，接种了四价灭活疫苗，病人出院回家接受左乙拉西坦抗惊厥治疗。用于基因检测的血液(加利福尼亚州坦普尔市富金特诊断公司)揭示了RANBP2杂合的错义突变(c.C→Tp.ThrMET)。
案例2
一个原本健康的17个月大的女孩,是案例1中男孩的妹妹,在年1月出现发烧40°C,眼球偏视,发作几次局灶性癫痫样活动。除流感疫苗外，患者已接受所有推荐的常规儿童免疫接种。她的父母否认孩子有任何先前的呼吸道症状。她与哥哥同日入住A医院，并被转往PICU，临床诊断为脑炎及流感;尽管上呼吸道样本流感抗原测试结果呈阴性，她开始了经验性奥司他韦治疗，开始有腹泻和呕吐。入院12小时后，癫痫再次发作，静脉注射左乙拉西坦。脑MRI显示严重脑干水肿，边缘区、海马和额叶有多个低密度病变。给予甲基强的松龙(1g/24h)和甘露醇。患者因呼吸衰竭插管，并伴有相关的瞳孔缩小和去大脑姿势。
在第5天，患者被转到B医院，然后在当天晚些时候转到C医院。入院时体格检查有显著异常，无镇静状态的机械通气下瞳孔、角膜、咽反射消失，痛觉消退。头部CT显示脑沟和基底池弥漫性消失。胸部CT显示左侧舌叶不张或渗出改变。经验性的使用了阿昔洛韦、奥司他韦、万古霉素和头孢曲松。血清钠水平为mmol/L时，实验室研究结果显著异常(表2)。立即开始使用抗利尿激素治疗糖尿病尿崩症，并继续使用左乙拉西坦治疗癫痫发作。经多种呼吸道病原体组(生物诊断)检测，鼻咽拭子A(H1N1)pdm09病*RNA呈阳性，使用帕拉米韦代替奥司他韦。脑MRI结果明显异常;严重脑干水肿，小脑扁桃体疝，双侧丘脑严重出血和水肿，外囊、内侧颞叶双侧信号异常，左侧顶叶信号增高(图2、3)。入院时获得的血、尿、气道分泌物标本为阴性。孩子在生病的第11天去世了。对她血液的基因检测揭示了RANBP2杂合的错义突变(c.C→Tp.ThrMET)。
讨论
我们在此报告2例伴有严重并发甲型H1N1流感pdm09病*相关ANE的兄妹病例，包括1例幸存儿童，神经影像学未见典型丘脑病变。兄妹都没有水杨酸盐暴露史，也没有符合Reye综合征的实验室发现。虽然世界各地都有关于IAE的报道，但据我们所知，在美国以前只有3例因甲型H1N1流感pdm09病*感染而死亡的ANE病例被报道。ANE的致病机制被认为涉及细胞因子失调，可导致全身炎症、多器官损伤、血管渗漏、脑细胞凋亡、脑水肿。患者一旦发生ANE死亡率高，幸存者非常高比例遗留有神经系统后遗症，尤其是儿童。在一项日本的针对年龄15岁共名患者的研究中,与死亡相关的一个独立因素是AST水平≥U/L,葡萄糖水平≥mg/dL,血尿或蛋白尿(尿液分析),和使用双氯芬酸钠。病例1的患者没有这些不良预后指标，并且康复了，但是病例2的患者有高血糖和血尿，最终死亡。
两个兄妹的RANBP2基因突变均呈阳性。家族常染色体显性ANE具有RANBP2基因突变的在全球有19个家族中已被报道;这些突变会导致病*感染时触发ANE快速复发发作。其他遗传因素也与ANE和急性脑病患者双相癫痫发作和晚期弥散性减少有关。病例1的患者在2岁时有疑似流感引起的复杂发热性癫痫发作史。一项小型研究比较了10例ANE伴有RANBP2突变患者和9例家族性或复发性ANE无RANBP2突变患者，发现后一组患者预后更差。尽管我们的研究结果支持在ANE幸存者中进行RANBP2基因突变检测的建议，但是在美国推荐所有年龄≥6个月的孩子每年接种流感疫苗，尤其是对于那些有或没有RANBP2突变的ANE幸存者以及家庭照顾者可能尤为重要。考虑到ANE复发的可能性，在流感季节应密切监测有呼吸道疾病相关神经系统并发症史的儿童，一旦发生呼吸道疾病应立即开始抗病*治疗，并通过分子分析进行流感检测。
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