钟兰兰蔡君婷翻译徐道妙校对
目的：心脏骤停后存在缺氧缺血性脑损伤风险的患者，我们试图探求：1）脑氧合的特征及确定脑缺氧的患病率，2）使用压力反应性指数代表自律调节的特征并确定最佳平均动脉压，以及3）评估最佳平均动脉压与脑组织氧合之间的关系。
设计：前瞻性干预研究。
环境：四级ICU。
患者：自发性循环恢复大于10分钟且复苏后格拉斯哥昏迷量表评分低于9（在心脏骤停后72小时内）的成年患者。
干预措施：所有患者均接受了多模式神经监测，包括：1）脑组织氧合，2）颅内压，3）颈静脉连续血氧饱和度，4）使用近红外光谱法确定局部氧饱和度，以及5）基于压力反应指数测定的最佳平均动脉压和自动调节上下限。我们还收集了平均动脉压、呼末CO2和温度。使用ICM+（剑桥企业，英国剑桥）大脑监控软件以Hz的频率记录所有数据。
测量和主要结果：纳入10例患者（7例男性），中位年龄47岁（范围20-71），并在22分钟（12-36分钟）恢复自发循环。监测的中位时间为47小时（15-88h），从心脏骤停到入选的中位时间为15小时（6-44h）。平均脑组织氧合为23mmHg（SD8mmHg），平均脑部组织氧合低于20mmHg的时间百分比为38％（6–％）。平均压力反应性指数为0.23（0.27），而压力反应性指数大于0.3的时间百分比为50％（12–91％）。平均最佳平均动脉压、自动调节的下限和上限分别为89mmHg，82mmHg和96mmHg。在患者中，平均动脉压与脑氧合指数之间的关系存在显着差异。随着患者的实际平均动脉压接近最佳平均动脉压，脑组织氧合增加（p0.）。当实际平均动脉压高于最佳平均动脉压时，这种正向关系就会消失。
结论：缺氧缺血性脑损伤中脑缺氧的发作频繁，最佳平均动脉压附近的灌注与脑组织氧合增加有关。在心脏骤停后，压力反应指数可产生最佳平均动脉压，自动调节的上下限。
关键词：自动调节，脑组织氧合，心脏骤停，缺氧缺血性脑损伤，最佳平均动脉压，压力反应指数
缺氧缺血性脑损伤（HIBI）的病理生理源于心脏骤停和继发性损伤期间的主要伤害，这种继发性损伤是由于自发循环（ROSC）恢复后，脑氧输送（CDo2）和利用之间的平衡不足引起的。继发性损伤日益被认为是神经系统预后的重要决定因素，减轻其有害作用是心脏骤停后管理的主要手段。
发生ROSC后，短暂的充血之后会出现长时间的低灌注，称为“无复流”，这会导致CDo2不足和继发性损伤。观察性研究表明，在无复流的ROSC后，低血压和低碳酸血症引起的CDo2波动与不良神经预后有关。动物模型已经证实了无回流现象，并证明随着平均动脉压（MAP）的增加，CDo2的增加导致丘脑和皮层下脑组织氧合（Pbto2）的改善。最近的一项系统评价表明，心脏骤停后MAP升高与神经系统预后改善相关。直觉上，统一的升高MAP似乎是一种合理的治疗干预。但是，“一刀切”的方法无法解决患者之间的个体生理差异，并且可能使患者遭受外源性升压药的不利影响。因此，近来旨在确定HIBI中的个性化灌注目标而努力。
脑自动调节是脑血管系统经历周期性的脑血管收缩和舒张以保护脑免受缺血和充血的固有能力。在健康方面，大脑自动调节可在广泛的MAP范围内维持稳定的脑血流量（CBF）。心脏骤停后，自动调节的代偿（preserved）范围通常会缩小并向右移动。压力反应指数（PRx）是MAP与颅内压（ICP）之间的移动的pearson相关系数，可以实时监控自动调节并识别脑损伤后的个体MAP阈值。重要的是，PRx是自动调节的间接量度。MAP的波动会导致脑血管收缩或血管舒张，使随后的脑血管血容量改变，从而影响ICP。功能异常的自动调节，其特征是MAP和CBF之间呈正相关，归因于压力使脑血管的被动血管扩张。脑血流量增加会导致脑血管容量增加，这本身会导致ICP升高。借助完整的自动调节，血管收缩可抑制MAP升高，从而减少脑血管血容量和ICP，产生负或接近零的PRx。通过绘制PRx相对于MAP的曲线，形成了一条U形曲线，其最低点表示为最佳MAP(MAPOPT)。脑外伤后，在最佳脑灌注压力的5mmHg左右内的灌注可改善Pbto2和神经系统预后。尚不清楚MAP与MAPOPT接近是否会导致HIBI者的Pbto2改善。
因此，我们对HIBI患者的侵入性神经监测进行了前瞻性研究。我们的研究目标如下：（1）Pbto2和脑缺氧随时间的变化的特点及其与MAP的关系；（2）随时间推移PRx评估大脑自动调节功能的特征；（3）随时间变化，MAPOPT、自动调节下限（LLA）和自动调节上限（ULA）的特点；（4）确定患者实际MAP与MAPOPT的差异（称为MAP差异[MAPDIFF]）与Pbto2之间的关系；（5）Pbto2和PRx以及两个潜在的混杂因素-温度和呼末CO2（ETco2）之间的关系特征。
方法
我们采用多模式神经监测方法对10例HIBI心脏骤停后的患者进行了一项前瞻性研究。英国哥伦比亚大学临床研究伦理委员会批准了该研究（年8月23日，H16-），并已从临时替代决策者获得书面知情同意。该研究已在ClinicalTrials注册。gov（NCT）。
医院
医院ICU是英属哥伦比亚大学附属的四级封闭式、拥有34张床位的混合外科手术室（mixedmedical-surgicalunit）。ICU为英属哥伦比亚省提供四级神经创伤护理，每年对大约40名神经系统受伤的患者进行侵入性多模式神经监测。
若患者遭逢心脏骤停并满足以下全部标准，则将其纳入研究：1）发生ROSC前时间大于10分钟且持续循环超过20分钟；2）ROSC发生后无混淆的格拉斯哥昏迷量表评分小于9，以及3）心脏骤停后72小时内纳入。我们排除了具有以下任何一项标准的患者：1）并发性凝血病（国际标准化比率1.5，凝血酶原时间40s，血小板计数×/L），2）可能在7天内进行心脏导管插入，3）当前或预计在研究期间进行抗凝或抗血小板治疗；4）针对治疗性低体温的目标温度低于35°C；5）严重TBI，颅内出血或中风的既往史；以及6）预计在72小时内撤消维持生命的治疗。
神经生理监测和数据收集
ICP（Camino;IntegraLifesciences，Plaisnboro，NJ）和Pbto2（Licox;IntegraLifesciences）导管由神经外科主治医生或指定医师通过双管腔螺栓插入非优势额叶。我们还置入了颈静脉连续血氧饱和度（Sjvo2）球囊导管（Pediasat;EdwardsLifesciences,Irvine,CA)。通过超声检查确定，将Sjvo2导管放置在的优势颈内静脉中，并行颅底X线将其定位在乳突的水平。将近红外光谱（NIRS）垫（INVOS；Medtronic，明尼阿波利斯，明尼苏达州）两侧固定在额头上。使用ICM+脑部监测软件（CambridgeEnterprise,英国剑桥）以Hz的频率记录以下数据：ICP,MAP,Pbto2，局部氧饱和度（rSo2）,Sjvo2，温度和ETco2。
我们还收集了与心脏骤停有关的信息：心脏骤停的病因、最初的节律、有无目击者、旁观者进行的心肺复苏、ROSC开始前的持续时间、肾上腺素的剂量以及除颤次数。我们每天还收集了多个动脉血气样本。
我们将脑组织缺氧定义为Pbto2低于20mmHg，这是由脑外伤患者推断得出的。将功能异常的大脑自我调节定义为PRx大于0.3。运用格拉斯哥预后量表：1）死亡，2）持续的植物生长状态，3）严重残疾—有意识但有残疾，4）中度残疾—日常活动独立但有残疾，5）恢复良好-正常活动，尽管可能有少量缺陷；在6个月时，通过电话访谈记录了神经系统的预后。一位对研究方案盲的重症监护医师对每个受试者进行了检查，以评估任何与侵入性监测有关的并发症。
患者管理
我们的ICU为心脏骤停后患者的护理，使用了目标温度管理指南，HIBI患者通过使用外部表面冷却技术和解热药物降至目标温度36°C。使用连续的食道，直肠或膀胱温度探头监测核心体温。在有针对性的体温控制过程中，给患者静脉输注丙泊酚镇静剂，并由主治医生酌情根据国际准则设定血流动力学指数。所有患者护理决策均由主治医师自行决定，并允许他们按照常规做法将神经监测数据用于临床决策。
我们的ICU在进行多模态神经原位监测的患者中使用基于分层的算法，该算法使用不断增加的治疗强度，目的是将ICP控制在25mmHg以下，并使用静脉注射去甲肾上腺素作为主要血管增压剂，将MAP/脑灌注压(CPP)滴定到PbtommHg。在每个研究对象的监测期内，严格遵守动脉血氧分压正常(PaO-mmHg)，以允许描绘与Pbto2的生理关系。
数据分析
在可供研究的时间内，我们选择了10个样本作为我们可以招募的患者数量。由ICM+脑部监视软件收集的数据以10秒的平均值导出到MicrosoftExcel（华盛顿州雷德蒙德）。然后将数据导入到Stata15.0（StataCorp，得克萨斯州大学城），该数据用于所有分析。ICM+软件实时将PRx计算为MAP和ICP信号的30个连续10秒平均值之间的移动Pearson相关系数。通过将PRx（y轴）相对于5mmHg间距的MAP范围（x轴）作图，可以确定MAPOPT为二次导数。使用自动多窗口曲线拟合方法来估计MAPOPT（ICM+中的OptimalValueFlex函数）。LLA和ULA也使用此方法确定的，采用PRx最佳阈值0.25。计算各时间点MAPDIFF的实际MAP和MAPOPT之间的差异。然后，我们使用平均值在10分钟内重叠了10秒的数据。所有分析都具两面的，我们认为小于0.05的p值具有统计学意义。
大脑氧合和缺氧随时间变化的特征及其与MAP的关系
为每个个体绘制了Pbto2和MAP随时间变化。为了表征脑组织缺氧的程度，我们计算了每个个体中Pbto2低于20mmHg的10分钟时间段的数量。为了估计Pbto2和MAP随时间的平均分布，我们拟合了一个线性混合模型，将“patient”指定为随机效应（STATA命令xtreg）以说明数据结构的受试者内部相关性。
然后，我们通过绘制每个变量与MAP的关系图，直观地评估了脑缺氧的每个变量(Pbto2、rSO2和Sjvo2)之间的关系。我们在散点图上叠加了10个局部加权的散点图平滑，每个样品都有一个散点图。对于脑缺氧的每种测量指标（Pbto2,rSo2和Sjvo2），我们拟合了一个线性混合模型，其中包括MAP作为固定效应，“患者”作为随机效应（STATA命令xtreg）。对于建模，我们计算了临界的和条件的R^2作为解释方差的度量。
MAPOPT，LLA和ULA随时间变化的特征以及MAPDIFF和Pbto2之间的关系
我们首先绘制了随时间变化的MAPOPT、LLA和ULA。为了将Pbto2与脑自动调节联系起来，我们试图评估Pbto2与MAPDIFF之间的关系，该关系用于衡量患者实际MAP与其MAPOPT之间的距离。人们会期望，当MAPDIFF低于零时，Pbto2将很低。我们为每位患者绘制了Pbto2与MAPDIFF的关系图，并在散点图上覆盖了10个局部加权的散点图平滑度，每个人各一个关系图。由于Pbto2和MAPDIFF之间存在非线性关系，因此我们使用分数多项式回归模型将这种关系建模为“病人”作为随机效应。为了用数字方式描述这种关系，我们计算了以MAPDIFF四分位数分层的Pbto2的平均值（sd）。
Pbto2、PRx、温度和ETco2之间的关系特征
我们绘制了Pbto2、PRx对于温度、ETco2的影响，为每个个体用10个局部加权的散点图平滑覆盖散点图。
作为探索性分析的一部分，我们比较了幸存者和非幸存者中的PRx以及其随时间的变化。后一种分析是通过拟合线性混合模型进行的，该模型将“患者”指定为随机效应（STATA命令xtreg），并包括时间（h）的交互变量和好的神经系统预后（建模为二分变量）。
结果
在年11月至年1月之间，连续筛选了22例患者，其中10例符合入选标准并入组。在表1中显示了患者的个体统计。队列的中位年龄为47岁，7位男性。9例患者最初的心律是无脉冲电活动，有1例患者出现心室纤颤。从心脏骤停到插入多模式神经监测的中位时间为15小时，而多模式监测的中位时间为47小时。在整个队列和监视期间，MAP，ICP和CPP的平均（sd）分别为88mmHg，14mmHg和75mmHg。平均ETco2为32mmHg，平均核心体温度为35.7°C（0.8）。在研究期间或之后，没有与监测有关的严重不良事件（颅内出血或感染）。
随时间变化的大脑氧合和缺氧的特征及其与MAP的关系
整个队列的平均Pbto2为23mmHg。在1,个10分钟的平均周期中，有个（38％）的Pbto2在20毫米汞柱以下。在单个患者的水平上，队列中患者经历20mmHg以下的Pbto2的平均时间百分比为38％（范围为6-％）。在研究期间，平均rSo2为67％，平均Sjvo2为74％。监测期内各个患者中Pbto2和MAP之间的关系如图1所示。Pbto2（0.20mmHg;95％CI,0.18–0.22）和MAP（0.16mmHg;95％CI,0.12-0.19）在监视期间每小时增加。图2证明了MAP与氧合指数之间的关系。MAP与Pbto2和Sjvo2均线性相关，但与rSo2不相关。观察到的条件R^2值和界值R^2值之间的巨大差异表明MAP对氧合指数的影响在患者之间存在显着差异。
随时间变化的脑自动调节（PRx）的特征
总平均PRx为0.23（0.27）。在个10分钟的平均PRx测量值中，有个（48％）大于0.3。在单个患者水平上，PRx大于0.30的中位时间百分比为50％（范围为12-91％）。图3展示了每个患者PRx随时间的变化。
MAPOPT、LLA和ULA随时间变化的特征并确定MAPDIFF和Pbto2之间的关系
平均（sd）MAPOPT、LLA和ULA分别为89mmHg，82mmHg和96mmHg。图4中显示了每个患者随时间变化的MAPOPT、LLA和ULA。在MAPOPT正负5mmHg波动范围内，实际MAP花费的中位时间为42％（范围为10％至78％）。低于–5mmHg的时间百分比为32％（范围12–74％），高于距MAPOPT+5mmHg的时间百分比为27％（范围4–54％）。监测期间内MAP,ICP,CPP,PRx,MAPOPT,LLA,ULA,ETco2和温度的平均值，请参阅eTable1（补充数字内容1,