在所有已知的癫痫致病基因中，SCN1A基因是人类癫痫最常见的致病基因，被称为超级罪犯基因，其致病变异导致严重程度不同的多种表型。最严重的表型是Dravet综合征，其特征是顽固性癫痫发作、精神运动发育迟缓、轻度至重度智力障碍（ID）、并伴有行走困难和行为问题。较轻的表型包括GEFS+综合征和高热惊厥，癫痫发作的病程较轻，并且预后智力正常。
年2月7日文章《ModifiergenesinSCN1A-relatedepilepsysyndromes》在国际学术期刊MolecularGenomicMedicine上在线发表，这项研究由荷兰乌特勒支大学医学中心和格罗宁根大学医学中心遗传系的学者共同完成。该研究表明癫痫基因中一些常见的变异尽管不被归类为致病性变异，但是可能在调节SCN1A引起的癫痫综合征患者的表型中起着重大的作用。该研究通过对修饰基因的检测对于评估新诊断患者表型严重程度具有重要意义。
SCN1A基因定位于2号染色体长臂2q24.3，编码钠离子通道α1亚基Nav1.1，主要在中枢神经系统表达，其在调节脑部电生理兴奋性上发挥着重要作用。SCN1A基因突变使得钠离子通道的结构和功能异常，神经元兴奋性增强或降低，导致癫痫发作。
SCN1A基因是遗传性癫痫最常见的致病基因，由其变异导致的疾病包括从良性表型的热性惊厥到严重表型的Dravet综合征（DS）的一系列临床表型谱。除了癫痫性疾病外，还包括非癫痫性疾病，如家族性偏瘫型偏头痛、孤独症等，其中最相关的是DS表型。
SCN1A基因上不同的致病变异可能对通道功能产生不同的影响，这部分解释了该基因与多种表型相关的原因，然而即使一个家系内的不同成员间携带相同的SCN1A变异，但仍表现出严重程度不同的表型。这种表型的可变性使得难以对新诊断的患者准确预测临床结果。
该研究团队对过往报道的87例携带SCN1A致病性或疑似致病性变异的癫痫患者的全外显子数据进行分析，并通过与数据库数据比较，研究癫痫相关基因中的常见变异是否会影响SCN1A相关癫痫综合征患者的严重程度，探究修饰基因的变异对SCN1A相关癫痫综合征的表型影响。
该研究首先分析了87例SCN1A变异引起的癫痫综合征患者的全外显子测序数据中与癫痫或神经元兴奋性相关的个基因的变异，计算并比较了这个癫痫相关基因与4组对照基因（Ctrl,个免疫缺陷相关基因;Ctrl2,个血管疾病相关基因;Ctrl,个肾脏发育相关基因;以及Ctrl4,个血液病相关基因）的变异频率在87例患者及ExAC数据库中的差异。结果表明在整个队列中，中度表型以及极端（轻度+重度）表型的患者联合组中癫痫基因的变异，特别是等位基因频率0.05的变异的发生频率差异显著，也就是说极端表型的患者比中度表型的患者癫痫基因变异发生的频率更高。个与智力残疾相关的基因则在严重程度不同的癫痫患者中没有明显的差异。
图一：不同种类的基因(a)癫痫相关基因(b)智力残疾相关基因，其相关变异（varianttype:以等位基因变异频率为分类标准，MAF分别为0.01，0.05，0.1）在表型轻重程度不同的患者中发生频率统计结果。
由于样本量较小，在评估队列中不同患者组（轻度、重度和中度）之间癫痫基因中存在的变异分布时，未观察到统计学上的显着差异。下表列出了轻度和重度患者组中每种变异类型变异数最高的5个基因。
图二：在轻度和重度表型的癫痫患者中
每类变异中的变异数最高的5个基因
进一步研究该队列中具有最极端表型（6岁时智商30的重度表型患者7例和6岁时智商70的轻度表现患者10例）的患者携带的变异。对于每个患者，检测到的变异预测最有害的癫痫基因和修饰基因都在下表中列出。
图三：轻度和重度表型的癫痫患者中
检测到的预测有害的变异
总结
尽管研究者们付出了许多努力，但仍无法完全解释为何携带相同SCN1A变异的患者癫痫表型差异较大。癫痫基因的变异仅在极端表型患者中变异频率较高，这表明重度和轻度癫痫患者的表型都可能受到修饰基因的影响。该研究在SCN1A相关癫痫综合征患者中观察到MAF0.05的癫痫基因变异富集，这表明癫痫基因中相对常见的变异，不一定被归类为致病基因，但可能对表型有很大的影响。本研究中用认知能力来定义癫痫表型严重程度，但未发现智力残疾基因中变异的富集，这表明智力残疾基因作为修饰基因的作用是有限的，这也意味着认知表型的多变性很大程度上是由癫痫易感性的差异所驱动。本研究表明，在重度和轻度癫痫表型患者中，癫痫基因中相对常见的变异虽然不被归类为致病性变异，但在调节表型中起着重要作用。对于本研究中涉及的基因的修饰作用，有必要在更大的队列中进行研究，并结合功能评估。该研究中对修饰基因的检测对于评估新诊断患者表型严重程度具有重要意义。往期回顾
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