李珊珊，段钟平，陈煜
首都医科医院
基金基目：北京市科技计划课题；国家科技重大专项“艾滋病和病*性肝炎等重大传染病防治”；国家重点研发计划资助；医院管理局“登峰”人才培养计划基金资助项目
慢加急性肝衰竭（ACLF）定义与诊断的新进展由于ACLF的病因、诱因、病程、并发症复杂多样，急性加重和慢性肝损害交互混杂，肝脏本身衰竭和肝外器官衰竭相互影响，导致各国学者对ACLF的定义仍存在一定的差异。
年亚太肝病学会（APASL）发表第一个基于专家共识的ACLF定义，并于年进行更新。该定义的特点为符合亚太地区肝衰竭患者的实际情况（腹水型和脑病型），立足于肝源性诱因和肝脏器官衰竭本身进行定义。年美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝病学会（EASL）在ACLF描述中开始强调多系统器官功能障碍的概念。年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组（EASL-CLIF）基于一项多中心、前瞻性、随机对照研究，根据器官衰竭的类型和数目提出慢性肝衰竭-序贯器官衰竭（CLIF-SOFA）评分系统来定义ACLF，并将ACLF严重程度按衰竭器官数目进行分级。比较发现欧美标准强调有明确肝硬化基础、多器官功能衰竭，而并非侧重于肝功能衰竭，目的是尽早通过评分系统预测患者预后。亚太共识强调慢性肝病基础不局限于明确肝硬化，侧重于肝功能衰竭的表现，强调疾病的早期识别及干预，这其中各有利弊。
基于以上这些定义存在一定分歧，未能覆盖临床ACLF的所有人群，年世界胃肠病学大会（WCOG）中Jalan等学者提出一个新的共识，将ACLF根据患者有无肝硬化分为3型，即A型：ACLF-无肝硬化型；B型：ACLF-代偿期肝硬化型；C型：ACLF-失代偿肝硬化型。这种分型将ACLF的慢性肝病基础划分的更为全面。但考虑到我国ACLF存在的主要病因及诱因为HBV感染的特点，近期，基于国内包括本院在内的13个肝病中心例乙型肝炎肝硬化急性失代偿和慢性乙型肝炎急性严重肝损伤住院患者的前瞻性大样本研究，建立了ACLF中国诊断标准（COSSH），即COSSH-ACLF，指出无论是否存在肝硬化，当患者合并慢性乙型肝炎、TBil≥12mg/dl及INR≥1.5均应被诊断为ACLF，该定义标准可有效区分病死率较高的HBV-ACLF患者，使其有机会得到及时的救治从而降低病死率。完善了欧美标准对HBV-ACLF诊断的局限性，为HBV-ACLF能及时获得诊治提供新的科学依据。
ACLF病因及诱因的新进展慢性肝病是ACLF形成的基础，在东方国家主要是指各种病因（如肝炎病*、药物、酒精、自身免疫性肝病、代谢性肝病等，不包括单纯性脂肪肝）引起的慢性肝炎和肝硬化，欧美国家是指以酒精和HCV感染为主的肝硬化，同时强调包括失代偿期肝硬化。
ACLF病程中急性肝损伤的诱因，主要包括肝内诱因及肝外诱因。
肝内诱因主要包括：（1）HBV感染，包括慢性HBV感染所致慢性肝病基础上的HBV活化、其他原因慢性肝病基础上的急性HBV感染；（2）急性甲/戊型肝炎；（3）大量饮酒；（4）肝*性药物；（5）自身免疫性肝炎再活动。
肝外诱因主要包括：（1）细菌感染，是ACLF最常见也最重要的诱发因素，一项多中心前瞻性研究发现，细菌感染是ACLF病情进展的独立危险因素之一，其系统性炎性反应以及多器官功能衰竭的形成与细菌感染有关，即脓*血症性ACLF，最常见引起脓*症诱导ACLF的感染是自发性细菌性腹膜炎，常由肠道的革兰阴性菌易位至腹水中引起。细菌感染在东西方ACLF诱因中仍居高位，在我国是继HBV感染后的第二位诱因；（2）急性消化道出血；（3）介入或外科手术治疗，在Child-Pugh评分为B/C级的肝硬化和肝癌患者中，局部介入治疗或肝切除术可能导致肝功能迅速恶化并发展为ACLF；（4）未补充蛋白的情况下大量放腹水。
目前，随着抗病*治疗的规范化及广泛化，慢性HBV感染活动的次数和重症化趋势已受到有效遏制，但HBV耐药/停药反弹所致的ACLF值得警惕。同时，随着指南强调HBV引起的肝炎活动、失代偿、肝衰竭患者应立即使用快速有效的抗病*药物，也有效提高了ACLF患者的生存率。基础研究与临床实践中日趋重视ACLF重要诱因感染的控制。慢性HCV感染已经能被小分子直接抗病*药物快速清除。随着社会经济的发展，亚太地区的脂肪性肝病发病率呈上升趋势，而HAV/HEV的发病率进一步下降。这些因素将逐渐导致ACLF病因及诱因的变化。
ACLF预后评估的新思路与新方法ACLF病情进展迅速，预后凶险，早期预警、早期预后判断至关重要，其相关研究始终属于肝病研究的热门领域。
目前临床上主要通过反映肝功能的指标组成的评分系统来判断ACLF的预后，如终末期肝病模型（MELD）、终末期肝病模型联合血清钠（MELD-Na）、CTP评分、SOFA评分系统等，均被证实对ACLF患者预后有不同程度的评估价值，随着相关研究的深入，新的评估思路与方法不断增多。年Moreau等在序贯器官衰竭评分基础上建立CLIF-SOFA评分，定义器官衰竭是ACLF诊断标准之一，鉴别ACLF与肝硬化急性失代偿期28d内病死率明显不同，能很好的区分这两类患者，该评分是判断ACLF患者病情进展和死亡的独立危险因素，主要适用于欧洲以酒精性及脂肪肝为主的ACLF患者的预后判断。随后EASL-CLIF对CLIF-SOFA评分进行了简化，即慢性肝功能衰竭联盟器官功能衰竭评分标准（CLIF-COFs），研究发现CLIF-COFs评分在诊断ACLF方面优于CLIF-SOFA评分，但在ACLF患者预后评估方面，两者并无明显差异，为了得出更好的预测ACLF患者预后的模型，Jalan等通过研究添加了年龄和白细胞计数两个ACLF预后不佳的独立风险指标，提出了新的评分，即CLIF-CACLF评分＝10×［0.33×CLIF-COFs＋0.04×年龄＋0.63×ln(白细胞计数)－2］（其中白细胞计数单位为/L）。该评分在确诊后的各个时间点（28、90、、d）评估预后的准确性上要显著高于传统的MELD、MELD-Na、CTP评分。众所周知ACLF病情变化迅速，尽管诊断时ACLF分级及评分与预后相关，但是住院期间的临床变化才是影响短期病死率的关键因素，研究发现在确诊ACLF后3～7d评估ACLF对预测28d和90d病死率较确诊时的评估更为精确。据此，推荐阶梯式算法来评估预后以指导治疗：当患者因肝硬化急性失代偿期收入院时，实施CLIF-COFs评分判断患者有无ACLF，如诊断成立，在诊断当时及入院3～7d后计算CLIF-CACLF评分进行预后评估。年APASL年会上Choudhury等基于亚太地区多中心临床研究发现基线TBil、肌酐、乳酸、肝性脑病是预测ACLF患者死亡的独立危险因素，建立了亚太肝病学会慢加急性肝衰竭协作组AARC-ACLF评分体系，共分为三级：A级（5~9分）、B级（10~11分）、C级（12~15分），每增加1分，病死率增加9.7%，该评分在预测30d预后方面优于CLIF-SOFA和MELD评分，且第1周即可判断是否需肝移植治疗。近期国内研究者提出的COSSH-ACLF标准中创建了新预后评分体系：（0.×INR+0.×HBV-SOFA+0.×年龄+0.×TBil），指出该评分预测HBV-ACLF28d和90d病死率要优于MELD-Na、SOFA、CLIF-CACLF等5个常见评分系统。从以上研究可以看出这些新的评分系统均具有较好的预测前景，但具体到临床实践中，仍需要时间去进一步验证。
有关ACLF预后的生物学指标也是研究的热点，主要集中在反映机体免疫功能失调、肝细胞坏死及再生、肝脏本身及肝外器官衰竭的指标等。辅助性Ｔ淋巴细胞（Th）17及调节性T淋巴细胞（Treg）是近年来疾病免疫功能相关研究中的热点，研究发现HBV-ACLF中，Th17和Treg会在基因及表型上发生改变，肝衰竭时Th17增加而Treg减少，Treg/Th17比值越低，患者预后越差。此外多种细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-23、TNFα、TGFβ1/IL-31、补体C3等也是评估ACLF患者肝损伤程度及预后的重要指标。笔者关于肝再生标志物的研究发现，血清肝再生增强因子水平在ACLF患者中明显升高，生存组较死亡组明显升高，对ACLF患者肝再生及预后评估具有重要意义。针对预后的生物学标志物研究，近年有一些新的思路及方法，即运用组学技术来进行肝衰竭大数据研究，通过基因组学、蛋白组学、代谢组学、脂类组学等方法进行数据的集合，并使用生物信息学方法处理和分析数据，可更高效的发现更多特异性的预后标志物。如通过基因组学研究microRNA（miRNA）发现miR-是肝脏特异性miRNA，肝细胞受损时，miR-的升高早于转氨酶，有望作为判断ACLF肝损伤程度的一个新的标志物，miRNA-21、miRNA-和miRNA-均参与肝再生的调节，可作为肝衰竭预后的潜在标志物；蛋白质组学相关研究发现大量蛋白与ACLF病情及预后相关，如胸腺素β4、α1-酸性糖蛋白等；代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后的新兴组学，在鉴定肝衰竭预后评估标志物方面也具有重要作用，Nie等建立的ACLF代谢物图谱，发现血清代谢物水平的变化趋势与ACLF病情严重程度有关，可作为ACLF预后的标志物，其中有11种代谢物具有疾病监测价值。可见通过高通量的组学技术进行研究，这种新思维及相应方法能够更高效地揭示ACLF患者的多样性，有利于针对性的个体预测评估及相应治疗。
ACLF治疗的新思路与新方法ACLF尚缺乏特异性治疗手段，人工肝、肝移植等技术的应用在一定程度上改善了肝衰竭的病死率，但由于血浆供给、肝脏来源、经济情况等因素限制其广泛应用，故ACLF初期采取合理内科综合治疗至关重要。有关ACLF内科药物及人工肝治疗方面的研究，近年来有一些新的思路及方法。
控制感染ACLF合并感染及相应的控制方案是近年来研究的热点，诸多研究反复在强调ACLF病程中控制感染的重要性，ACLF短期随访中极易发生细菌感染，如自发性细菌性腹膜炎、肺部感染、脓*症、医源性感染、耐药菌感染，与重症全身炎症反应、不良的临床结局和高病死率密切相关，是关键的预后因素，临床中应注重感染的控制，预防性抗菌药物的使用可以降低感染的风险，而不合理的经验性抗菌药物的使用会导致肝衰竭病死率的增加。
营养支持治疗ACLF患者由于营养物质摄入量减少、消化吸收不良、丢失过多及肝脏代谢异常等原因，均存在营养不良及代谢紊乱，营养状况逐步恶化，成为影响患者病情进展和生存率的一个明确危险因素，因此，对ACLF患者进行合理全面的营养支持是治疗过程中不可缺少的部分。欧洲肠内肠外营养学会关于肝病的肠外营养指南推荐：肝衰竭患者每天能量需求总和是静息能量消耗的1.3倍，由此，笔者推荐对于进行了代谢监测的患者热量摄入目标是1.3×静息能量消耗。有条件的单位可通过间接能量测定仪（代谢车）测定患者的静息能量消耗来确定精确的能量需求，根据患者营养状态进行个体化制订。营养支持途径首选肠内营养，在保证机体营养的同时，有助于保持肠道正常的生理功能，维持肠道黏膜的完整性，预防肠道菌群易位，缓解肠胀气，进而维护肝功能的稳定。在肠内营养不能提供足够营养时可选择胃肠外营养加以辅助，在胃肠道不能利用时可选择完全胃肠外营养，实施完全胃肠外营养的ACLF患者应根据不同病程阶段，建议采取完全肠外营养、部分肠外营养+部分肠内营养、再逐步向完全肠内营养过渡的支持疗法。考虑肝衰竭患者常存在腹胀、纳差等临床特点，结合美国肠内肠外营养学会及欧洲肠内肠外营养学的推荐，为保证患者机体对热量的平稳供应，建议ACLF患者每日进食4～6餐，包括睡前进餐及夜间加餐。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）年APASL发布的《慢加急性肝衰竭共识》指出：G-CSF治疗ACLF是一项具有前景的方法，其治疗肝衰竭的临床疗效及安全性受到高度认可。随后国内有研究对47例HBV-ACLF患者经G-CSF治疗2年的随访，提示G-CSF可改善患者病情、预后，生存患者经2年观察未见血液系统恶性肿瘤发生，提示其临床应用具有一定的安全性。近期一项前瞻性研究证实：予ACLF患者应用G-CSF可动员骨髓来源干细胞，促进肝脏再生，改善临床预后，同时降低肝肾综合征和低钠血症的发生率。总结目前研究G-CSF治疗ACLF可能的机制为：（1）G-CSF能动员并吸引骨髓造血干细胞定植于损伤肝脏，一方面骨髓造血干细胞可直接分化为肝细胞参与组织修复；另一方面骨髓造血干细胞可能通过旁分泌方式分泌某些因子或信号，刺激并强化内源性肝卵圆细胞（肝干细胞）的反应性增生，启动内源性修复程序；（2）G-CSF可通过抑制肝细胞凋亡/坏死及发挥免疫调节，起到保护肝脏的作用。
非选择性β受体阻滞剂（NSBB）常用于胃肠道静脉曲张出血的一、二级预防中，一项回顾性研究指出，NSBB会影响肝硬化合并自发性腹膜炎患者的血液循环稳定，增加肾衰竭的几率，故肝衰竭患者如出现血压偏低、血液动力学紊乱以及肾功能不全时，建议停用此药。但近期一项研究证实ACLF患者口服NSBB是安全的，可降低全身炎症反应的严重程度，改善ACLF患者28d病死率。
特异性生物蛋白制剂细胞因子风暴即炎症介导的免疫损伤在ACLF发病过程中起到十分重要的作用，目前已知应用IL-1受体拮抗剂等特异性生物蛋白制剂治疗炎症性疾病可取得良好的临床效果，肝衰竭基础研究也发现应用特异性受体拮抗剂如IL-1受体拮抗剂、Toll样受体4拮抗剂等有助于抑制免疫风暴的生成及发展，具有较好的治疗效果，但其费用的昂贵限制其在临床的研究及应用。今后研究更有效、更具有针对性的生物蛋白制剂，制订出最佳的使用时机，即刻阻断免疫风暴、缓解ACLF病情及预后，是ACLF有效治疗的一个新思路。
干细胞移植治疗研究显示多种干细胞在肝损伤中发挥作用，是目前相关研究的热点，其中包括肝干细胞、胚胎干细胞、诱导型多能干细胞、间充质干细胞、外周血干细胞等。本课题组通过腹腔移植成人肝源性干细胞可显著减轻刀豆蛋白A诱导的小鼠急性肝损伤，并揭示了移植治疗的最佳时机及作用时间。干细胞移植在急性（暴发性）肝衰竭中的基础研究较多，近期Gut杂志上一项研究，利用人骨髓间充质干细胞肝内移植成功救治暴发性肝衰竭大型动物（猪）模型，综合大规模抗体芯片、全基因测序、蛋白质谱分析等新技术，发现植入干细胞可明显抑制暴发性肝衰竭病程中致命性细胞因子风暴，通过抑制机体炎症介质分泌、调节免疫反应等，缓解肝损伤，最终促进肝脏再生修复。在ACLF中的临床研究资料仍偏少，年国内一项临床前瞻性研究证实脐带间充质干细胞可改善HBV-ACLF患者病情，显著提高生存率，并证实其安全可行。近期Hepatology杂志上一项随机对照临床研究发现，予HBV-ACLF患者经外周输入同种异体骨髓间充质干细胞可改善肝功能、降低严重感染发生率，显著提高患者24周存活率。干细胞移植治疗肝衰竭主要机制在于免疫调节或产生相关细胞因子及生长因子抑制炎症、促进残存肝细胞增殖、组织修复等，有效性及安全性初步明确，但有关远期疗效及安全性、在ACLF治疗的临床转化及作用的具体机制尚不明确，仍存在许多难题，但相信随着相关研究领域的不断突破，干细胞移植这一技术终会真正应用于ACLF的治疗。
人工肝治疗人工肝治疗ACLF有助于改善病情，作为等待肝移植的“桥梁”，目前已成为临床上最重要的治疗手段。随着相关研究的深入，在人工肝支持系统的应用上总结出一些新的思路及相应方法。
（1）联合应用。目前应用的非生物型人工肝主要包括血浆置换、血浆灌流、血液滤过、血液透析、胆红素吸附等。随着理论的不断更新及技术的进步，将不同非生物型人工肝进行有效组合，利用其各自优势取长补短已成为目前研究的热点及新趋势，如伴有肾功能不全时，可选用血浆置换联合血液透析或血液滤过；伴有高胆红素血症时，可选用血浆置换联合胆红素吸附；合并肝性脑病时，可选用血浆置换联合血浆灌流。而像分子吸附再循环系统、普罗米修斯系统、连续白蛋白净化系统、血浆滤过透析、双重免疫吸附系统等非生物型人工肝，其本身就属于组合型人工肝系统，有助于实现人工肝治疗的高效率及个体化。
（2）无/缺血浆时的思路及方法。随着肝衰竭患者的不断增加，以血浆置换为代表的国内常用人工肝技术面临着严峻的血浆来源受限问题，非生物型人工肝如何应对血浆紧缺逐渐受到大家重视，据此笔者总结出以下新的思路及方法：①血浆置换治疗初始采用血浆代用品（如人血白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐及晶体液等），可节约血浆并一定程度提高疗效；②联合吸附、透析、滤过等不使用血浆的方法；③不同人工肝组合应用，如血浆滤过透析、半量血浆置换序贯双重免疫吸附系统等；④基于基线生化指标的可调节、个体化人工肝治疗组合；⑤开展无血浆模式血浆置换治疗等。这些新模式，在目前临床研究及实际应用中，均发现具有一定的节约血浆并保证疗效的优势，为解决血浆资源紧缺问题提供了切实可行的方法。
（3）生物型人工肝的新思路及方法。生物型人工肝仍面临许多难题，如最佳细胞来源、体外细胞长期稳定性及活性的提高，生物反应器重建肝脏三维结构等，而随着现代细胞及组织工程技术的发展，为解决肝脏来源问题提供了新的思路及富有潜力的解决方法，如联合干细胞培养移植技术及全肝脏去细胞支架体外循环技术，使肝脏脱细胞化、再细胞化，或者联合3D生物打印技术进行再细胞化，从而发挥相应的肝脏合成、解*等作用。相关研究如火如荼，并有初步进展，相信随着研究的深入，生物型人工肝系统会有十分广阔的前景。
总结总之，ACLF是一个极为复杂的疾病过程，具有显著的临床多样性及个体化差异，在临床中做到早期诊断、早期识别病因及诱因、精准评估病情和预后、及时选择合适的治疗干预措施尤为重要。希望未来通过更深入的基础与临床研究，更加规范化我国ACLF的定义与诊断，建立更加特异有效的预后预警评估系统，发现更为有效的治疗策略，以期提升ACLF防治水平，最终改善其临床转归。
引证本文：李珊珊,段钟平,陈煜.慢加急性肝衰竭诊治新思路与新方法［J］.临床肝胆病杂志,,34(4):-.
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