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本期《TOP特约评论》，我们邀医院（医院）神经内科王莉主任医院新城分院神经内五科徐海清副主任医师，针对一项探讨儿童发育性及癫痫性脑病中，靶向基因面板应用及基因型-表型相关性的研究进行点评。
TOP特约评论员
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癫痫性脑病是一类严重的儿童癫痫。对于这类患者，癫痫活动会导致认知延迟或认知功能障碍。但认知功能的恶化也可能来自于遗传病因，而与癫痫活动无关。因此，年ILAE（国际抗癫痫联盟）引入了一个新概念——发育性及癫痫性脑病（DEE）。
随着测序方法的进步，发现单基因突变与DEE的发生有关，这表明既往被诊断为未知病因的患者可能存在潜在的遗传病因。
在这个精准医疗的时代，先进的测序方法缩短了诊断过程，并且基因检测结果有助于确定临床进展和治疗方案。本研究旨在阐述靶向基因面板测序诊断DEE遗传病因的经验，并回顾此类患者中基因型与表型的相关性，揭示基因面板研究的临床意义。
研究回顾
1.纳入患者
纳入年3月-年6月未知病因的、早发性DEE儿童患者。
纳入标准：
（1）3岁以前出现癫痫发作；
（2）脑电图显示多发性癫痫样放电，背景严重紊乱；
（3）进行性发育恶化或患有明确的发育性、癫痫性脑病综合征；
（4）脑磁共振成像显示未有明显的结构损伤；
（5）无代谢性异常；
（6）既往基因测试未发现异常。
2.靶向NGS基因面板
本研究使用包含与DEE相关的个基因的定制基因面板，对名DEE儿童进行了评估，并根据基因型回顾他们的临床特征。
3.患者临床特征
（1）人口学特征；
（2）癫痫综合征的分类；
（3）经特定治疗方案和饮食治疗后的癫痫发作结局。
4.数据统计
本研究统计分析的数据以连续和有序变量的中位数和四分位数间距（IQR）以及分类变量的计数和百分比表示。使用卡方检验或Fisher精确检验对分类和有序数据进行比较，或对非参数连续数据进行Mann-WhitneyU检验。
研究结果
1.人口学和基本特征
在例DEE患者中，例（37.1％）出现35种不同的致病单基因突变，其中SCN1A最常见（n=11，10.7%）。例具有已鉴定突变的患者中的34例（33.0％）携带既往未报道的突变体，且通过三重测序确认其为新生突变。
与另外例基因面板测序显示阴性的患者相比，例具有突变的患者癫痫发作的年龄明显更早（p=0.），并且耐药性癫痫的患者比例明显更大（p0.）。新生儿期癫痫发作的患者基因诊断率最高，出现致病突变的比例达到80%。
2.基因型与表型相关性
在不同癫痫综合征中，具有新生儿癫痫病史的WEST综合征（WS）诊断率最高（.0%），其次是大田原综合征（85.7%），见图1。
图1靶向基因-面板测序不同发育性和癫痫性脑病患者中的阳性率
图2显示了患者癫痫发作的年龄分布和每个癫痫综合征中发现的基因突变。对于患有WS的新生儿癫痫患者，KCNQ2和STXBP1是最常见的致病基因。其他癫痫综合征中致病基因，如大田原综合征中最常见的是KCNQ2，Dravet综合征中最常见的是SCN1A，Lennox-Gastaut综合征中最常见的是SYNGSP1等。
图2基因型-表型相关性
3.基因型与临床进展、癫痫发作治疗结局的相关性
针对不同基因型的患者，本研究评估了临床进展和采用特定治疗方案治疗的癫痫发作结局。其中，钠通道阻滞剂对于婴儿期KCNQ2和SCN2A突变以及SCN8A突变的患者特别有效。生酮饮食对于SCN1A、CDKL5、KCNQ2、STXBP1和SCN2A突变的患者具有不同的疗效。奎尼丁对2例与KCNT1突变相关的婴儿期转移性局灶性癫痫患者无效。
研究启示
随着单个反应中测序多个DNA区域方法的出现，癫痫相关基因的鉴定已经取得了重大进展。既往研究报道，NGS基因面板用于DEE具有大约20-40％的诊断率，并不劣于全外显子测序。当然，也有些研究报道了不同的诊断率，由于队列和包含于面板中的基因不同，因此，难以对不同诊断结果的研究进行直接比较。但在本研究中，DEE的诊断率稍高，可能归因于确定变体的父母样本可用性较高。
本研究表明，单基因突变，尤其是新生突变，是DEE发生的潜在病因。而对于这些遗传病因的诊断，靶向基因面板测序是目前最具经济效益的选择。
基因诊断的最终目标是靶向治疗。目前，针对已知基因突变的治疗方法仍局限于少数基因。未来需要更多的研究基于分子诊断来实现靶向治疗，包括干细胞重塑或基因治疗。
结论
单基因突变，尤其是新生单基因突变是DEE重要的潜在病因。对于这些与DEE有关的病因，靶向基因面板测序是有效鉴别工具，在耐药性癫痫和早期癫痫发作的患者中诊断率较高，尤其是在新生儿期。另外，本研究还发现，不同基因型与临床进展、采用特定治疗方案后癫痫发作结局具有相关性。
医脉通编译自：KoAra,etal.Targetedgenepanelandgenotype-phenotypecorrelationinchildrenwithdevelopmentalandepilepticencephalopathy.EpilepsyRes.;:48-55.
TOP特约评论
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关于癫痫的基因组学研究一直都在继续，而如何把这些基因研究成果转变为临床诊断工具是一个关键。临床使用基因检测技术辅助治疗时，医生需要考虑检测方案的准确性、检测效率、可行性及患者的接受度等多方面的原因，这也是当下经常被提到的精准医疗的精髓所在。
单基因致病性变异约占所有发育性及癫痫性脑病（DEE）的20%-40%，现针对GRIN2A、KCNT1、SCN2A、SCM8A、SCL2A1、ALDH7A1等基因的精准治疗已经开展。
同样是钠离子通道基因突变，SCN1A基因突变应避免使用钠离子通道阻滞剂，而SCN2A、SCN8A突变应用钠离子通道阻滞剂对癫痫控制有效，因为前者多为“功能失活性突变”，而后两者为“功能获得性突变”；抗心律失常药奎尼丁治疗KCNT1突变引起的婴儿移行性部分性癫痫；GRIN2A、GRIN2D功能获得性突变通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）阻滞剂美金刚进行针对性治疗；而SLC2A1突变引起的葡萄糖转运体1（GLuT1）缺乏应首选生酮饮食治疗；ALDH7A1突变应进行维生素B6治疗；KCNQ2突变应用依佐加滨等。
遗传性病因学诊断的进展，不仅为其机制与功能研究带来新的机遇，同时为治疗选择和疾病预测提供帮助。在早期进行DEE病因学评估时，靶向基因面板测序的运用提供了一种经济有效的方法，既可以提高诊断率，又可以显著缩短诊断时间。但需注意的是异常染色体及染色体拷贝数变异也是DEE的常见病因，不能忽视。
王莉，医院（医院）神经内科主任医师。同时担任中国抗癫痫协会会员、河南省健康科技学会神经内科疾病诊疗专业委员会副主任委员、河南省卒中学会儿童卒中专业委员会常委等。擅长神经系统常见病及疑难罕见病的等诊治。发表学术论文近30篇。
发育性及癫痫性脑病（DEE）是一类伴有儿童智能发育障碍的严重难治性癫痫。目前来看，其病因多由基因突变导致。近年来，二代基因测序的飞速发展，为此类患者的病因追查提供了方便，但致病基因全外显子测序的基因型和临床表型的相关性研究一直是医疗专家