之前我们给大家介绍过一项爆炸式的黑科技——光遗传学。在诞生之后的十余年里，这项技术迅速占领了神经科学领域科研的高地，并积极向临床治疗进*。想象一下，面对一些神经相关的疾病时，只要照射一束特定波长的光，就能够恢复损伤的知觉功能、甚至找回丧失的记忆，这是多么的神奇！
但是光遗传学有个目前来说无法跨越的壁垒——大脑复杂又多变，为了精准控制脑部深处的神经元，在脑部植入光纤是个必须的过程，这无疑是阻拦这项技术走向现实应用的鸿沟。
就这么插进头部，插……我头顶有天线……
对于临床应用来说，需要损坏身体显然不是个让患者能平心静气接受的选择。在最好的情况下，当然是只要像晒太阳一样晒晒LED灯，该治的病立马就好了。
类似神仙发功（咦，突然玄学了起来）
近期，发表在《科学》杂志上的一项研究让这束照亮大脑的光朝着现实迈出了重要的一步。来自日本RIKEN脑科学研究所与新加坡国立大学研究者合作，利用纳米粒子将体外近红外光在脑内转换为蓝绿光，从而实现了无创光遗传学操控神经元活动！在小鼠实验中，研究者成功实现了激活多巴胺神经元、抑制癫痫发作、同步脑电波、改变小鼠记忆等神经操作。
光遗传学的关键便在于“光”。能够激活光敏通道蛋白的光线需在特定波长范围内，一般为蓝绿光。物理课上我们都学过，蓝绿光频率更高能量更强，但波长较短，很容易散射，穿透力不强，自然难以到达大脑的深处。所以目前为了达到操作效果，都是将光纤直接插入实验动物特定的大脑区域。
想要实现无创光遗传学，就必须找到能够在体外激发体内发蓝绿光的方法。而本次研究者们得以实现无创光遗传学操作，完全依赖于一种神奇的粒子——上转换纳米颗粒（UCNP）。
在光学材料领域，有一条斯托克斯定律，材料只能收到高能量的光激发出低能量的光，也就是只能高频率短波长的光激发材料，发出低频率长波长的光。例如蓝光激发*光，可见光激发红外线。
但斯托克斯定律并不是唯一的真理，科学家们在不断地探索中发现了一类反斯托克斯发光材料（Anti-Stokes），也就是上转换发光材料。上转换发光材料含有稀土元素，能够在长波光的激发下产生短波长光。控制不同的稀土元素掺杂，能够精确调控激发光的波长，以匹配特定的神经元活动，实现精准调控。
目前来说，NaYF4是公认转化效率最高的上转换材料，本研究也是选取了这种材料，并在其中掺杂铦离子（Tm3+）作为激活剂，镱离子（Yb3+）作为敏化剂。为了提高材料的生物相容性，令它更好地在细胞内留存并减少*副作用，研究者又给纳米颗粒包裹上了一层二氧化硅衣壳（NaYF4：Yb/Tm
SiO2）。理论上，这种粒子能够在大脑深处受到穿透机体的红外光激发，产生所需的蓝绿光。研究者估算，在小鼠脑外侧照射2W-nm的近红外光，应当可以在大脑深度4.5mm处留存13.8mW/mm2，并成功激发出0.34mW/mm2的蓝光。
体内实验结果也完成了研究者的估算。研究者分两次向小鼠脑中注射了搭载光敏蛋白基因的病*和上转换纳米颗粒，并对小鼠进行了nm波长的近红外光照射。在小鼠脑内约4.2mm深处，研究者成功检测到了0.mW/mm2的蓝光。当考虑实际实验中的能量损耗和观测误差，实验值是符合研究者的计算的。而且这种程度的光强已经足以激活光敏蛋白（ChR2）了。
上转换纳米颗粒成功激活脑内光敏蛋白
接下来研究者尝试了在各种实用情境下无创光遗传学的潜力。
大脑的腹侧被盖区（VTA）具有丰富的多巴胺神经元，是脑部重要的功能区域。研究者利用成功实现了用红外光激活VTA神经元，并检测到了释放的多巴胺！在实验中，脑部温度仅是略有升高，也没有对神经细胞造成损伤。
脑外照射红外光激活VTA多巴胺神经元释放多巴胺
在抑制神经元活动方面，这项技术依旧有效。通过改变上转换纳米颗粒中掺杂的稀土离子，研究者得到了一种新的纳米颗粒（NaYF4：Yb/Er
SiO2），可发出抑制光敏蛋白的绿光。在海马体的应用，成功抑制了癫痫发作小鼠的过度活跃神经元，解除了癫痫症状。除此以外，研究者还利用这项技术达成了同步小鼠脑内的θ脑电波和唤回小鼠的恐惧记忆。在唤回记忆这项实验中，注射纳米颗粒两周后，实验效果依旧存在，可见这种纳米颗粒的生物相容性和留存性都还是不错的，有长期应用的潜力。
其实利用上转换材料进行光遗传学操作并不是首次发现，但此前的实验都止步于秀丽线虫和斑马鱼。这是首次证实该技术在哺乳动物中的应用潜力。
自然，这项技术还有很多可以改进的地方。比如，上转换材料的转换效率仅有2.5%，这意味着在目前的技术条件下，光源设备功率必须达到一定的门槛，难以制作成便携设备。而细胞会主动吸收纳米粒子，保证纳米粒子的位置不变化以实现长期应用，这还是个要解决的问题。
这项技术尚且大有可为。想象一下以后在诊所中，只要一束光照过来，咻的一下病就治好了简直黑科技啊！科幻小说中能够消除记忆的神奇手电，也不是不可能啊！
最后会发展成这样也说不定，嗯……
编辑神叨叨
疯狂补习物理中
参考资料：
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