背景：机械通气的重症患者出现暴发抑制与死亡率增加有关。然而，丙泊酚的使用和危重症本身可能与暴发抑制相关；暴发抑制、异丙酚和危重症对死亡率的影响；以及预防暴发抑制是否可以降低死亡率，还没有量化。
方法：该数据集包括来自7个ICU的名成人，在排除了由于心脏骤停或出于治疗原因而故意抑制爆发的缺氧性脑病之后。在一项观察性回顾性研究中，我们使用多种预测和因果推断方法来评估暴发抑制、异丙酚、危重疾病和住院死亡率之间的关系。我们还估计了暴发抑制所介导的影响。敏感度分析用于评估未测量的混杂。
结果：
在一项“反相”随机对照试验(cRCT)中，将患者分为轻度和重度两组，预期结果显示暴发抑制负荷差异为9%，95%CI[8-66]%，死亡率差异为5%[9-41]%。与0%负荷相比，最大暴发抑制负荷(%)的患者死亡率预计会增加1%[7-17]%。暴发抑制在对于危重疾病死亡率的影响中起着10%[-1]%的中介作用。与小剂量(84mg/kg)相比，高累积剂量(mg/kg)的异丙酚可增加6%[0.8-1]%的暴发抑制负荷。异丙酚暴露对死亡率没有明显的直接影响；其影响完全通过暴发抑制而起作用。
结论：我们的分析阐明了ICU患者死亡的重要因素。暴发抑制似乎增加死亡率，但主要是受危重疾病的影响，而不是医源性异丙酚的使用。
前言暴发抑制是大脑活动的一种模式，其中脑电图(EEG)被“抑制”(即电压降低的期间)间歇性中断(图1)。先前在机械通气重症监护病房(ICU)患者中的研究发现，暴发抑制与0天、6个月和1年死亡率的增加以及神志不清的发生率和持续时间的增加有关。基于这些发现，之前的作者建议采取措施减少镇静剂的使用，特别是丙泊酚，一种GABA-A受体激动剂。
然而，完整的情况仍然不清楚：在因治疗原因或缺氧性脑病而没有接受故意暴发抑制的患者中，异丙酚和危重疾病本身对暴发抑制的发生有多大贡献？暴发抑制作为导致住院死亡的因果链条中的中介物有多重要？由于这些问题没有得到回答，减少异丙酚的使用是否会减少暴发抑制，以及减少暴发抑制是否会挽救生命，目前还不清楚。
虽然从观察性研究中用因果解释来确定影响并不总是可能的，但最近的工作表明，这可以在某些假设下实现。在这里，我们评估：(1)异丙酚剂量和患者危重疾病严重程度对暴发抑制的影响；()暴发抑制对住院死亡率的影响；()异丙酚暴露对住院死亡率的影响；(4)危重疾病严重程度对住院死亡率的影响。我们还估计了异丙酚和危重疾病通过影响突发性抑制介导的对死亡率的影响的比例。灵敏度分析用于通过计算E值来量化结果对未测量或不可测量混杂的稳健性。这些方法向机械化理解暴发抑制的原因和影响迈出了一步，在这种情况下，随机试验是不可能进行的，或者是不道德的。
方法伦理审批这项观察性研究得到了合作伙伴医疗保健机构审查委员会的批准，该委员会放弃了对这项研究知情同意的需要。这项研究遵守了世界医学协会赫尔辛基宣言关于涉及人类受试者的研究的道德行为。
患者患者数据是从年1月至年1月期医院的7个ICU收集的。纳入标准为：
(1)年龄≥18岁；
()连续脑电图监测至少18h；
()开始脑电图监测时机械通气。排除标准为：
①因心脏骤停引起的缺氧性脑病；
②因治疗指向性的暴发抑制，如顽固性颅内高压、癫痫持续状态或急性呼吸窘迫综合征/体外膜肺氧合/机械通气患者，或因其它原因需要暴发抑制。
③脑电图监测中持续的癫痫持续状态(但不排除以癫痫持续状态为主诉的患者)。最终队列包括名患者，他们纯粹是为了镇静目的而接受麻醉药或抗焦虑药的治疗。
该数据集中患者的平均年龄为61岁，四分位数范围为50岁至7岁，性别几乎相等(女性人，男性8人)。7%(18/)医院死亡。一半的患者(8/)经历了某种程度的暴发抑制。值得注意的是，队列中超过一半的患者有结构性脑损伤(6.7%)。表1描述了患者的特征。潜在的混杂变量是根据临床依据从10个因素列表中选出的。潜在混杂变量的纳入标准是：(1)同时影响意外暴发抑制和住院死亡率的可能性(基于药理学考虑)[7]；()90%以上患者的数据可用。
EEG记录所有的脑电记录都是使用1个银氯化银电极，并遵循国际标准的10-0电极放置系统。两位临床神经生理学家对原始脑电图数据进行审查，并按照机构方案每隔8至1小时将结果报告在电子病历中。所有的脑电图都是在临床基础上进行的，以评估可疑的脑功能障碍，如亚临床癫痫活动或脑病。
测量该数据集是横截面的，即取自每个患者的一次住院治疗。对于每个患者，我们有以下变量：暴发抑制(B)、住院死亡率(M)、丙泊酚累积剂量(D)和协变量(C)。注意，虽然数据是横截面的，但感兴趣的暴露变量(B，D，C)在感兴趣的时间(M)结果之前，这是因果推断的必要条件。除了这一要求之外，为了能够从我们的横截面数据集中估计因果效应，我们将假设编码在因果图中(图)。这些假设基于领域知识和临床经验。补充方法中详细说明了本图所表示的假设的合理性。只要这些假设是合理的，估计的影响就是有效的。
l住院死亡率(M)是结果。如果患者在住院期间死亡，则死亡率为1；否则为0。
l暴发抑制(B)BSB定义为每个患者包含具有间歇性抑制周期≤10μV的通用/全局脑电模式的周期百分比，这些抑制周期占一个周期的50%或更多。突发性抑制由临床神经生理学家作为临床护理的一部分进行目测评估，并在病历中以8-1小时为周期进行报告。
l丙泊酚输注(D)：计算ICU期间体重标准化累积异丙酚剂量(mg/kg)。
l患者协变量(C)包括人口统计学和危重疾病，因为它们可能会影响暴发抑制倾向和死亡率(表1)。
效果评估从因果统计推断得出的效果可以理解为人们在各种“反相”随机对照试验(CRCT)中预期观察到的差异(例如，死亡率或BSB)的估计，在这些试验中，一个因素被随机分配给每个患者，而其他因素保持不变。这些影响是反相的，因为它们是基于观测数据估计的，而不是在实际进行的试验中直接测量的。
估计影响的第一步是拟合两个预测模型。一种是在调整暴发抑制、合并症和异丙酚暴露时的死亡率，P(M
B，C，D)；另一种是暴发抑制，调整了合并症和异丙酚暴露，P(B
C，D)。除了Logistic回归之外，我们还评估了三种不同的非参数模型：梯度增强树、随机森林和贝叶斯加性回归树(BART)[9]。我们选择了预测性能最好的模型。每个模型都采用嵌套的十重交叉验证进行拟合，包括一个外部循环和一个内部循环。内部循环用于选择在验证折叠上具有最佳平均性能的模型超参数。外部循环被用来通过比较真实值和来自所有坚持测试折叠的集合预测来获得最终性能。
下一步是在数据集中定义两个有代表性的患者(“基础病例”)，我们根据它们计算患者的对比度。在评估C→B、D→B、C→M和D→M的效果时，我们使用这些有代表性的患者中，第一个代表轻度疾病的患者有协变量C0和累积异丙酚暴露D0；第二个代表严重疾病的患者有C1和D1的特征。为了得到C0，C1和D0，D1，我们首先计算对应于年龄的10%(轻病)和90%(重病)百分位数的两个锚点，初始格拉斯哥昏迷评分(GCS)，病前改良Rankin评分(MRS)，APACHEII，Charlson共病指数(CCI)和标准化异丙酚剂量。C0和D0被定义为在得分之后根据欧几里得距离最接近10%锚点的患者的值；类似地，C0和D0被定义为最接近90%锚点的值。表显示了C0、C1和D0、D1的值。
C→B的影响在差值尺度上表示为E[B(C1)]?E[B(C0)]，在风险比尺度上表示为E[B(C1)]/E[B(C0)]，其中E[]是期望值(平均值)，B(C)是BSB的潜在结果，这将导致cRCT，其中以某种方式随机分配患者，将他们的协变量设置为值c。对D→B的影响定义类似。使用的方法计算E[B(C)]或E[B(D)]的方法在补充方法中有描述。
B→M的影响用E[M(b=%)]?E[M(b=0%)]表示。我们使用了四种不同的因果推断方法来计算效果：结果回归(OR，相当于调整)、反向倾向加权、边际结构建模和双重稳健估计(DRE)。计算E[M(B)]的方法在补充方法中描述。正文中报告的结果使用了DRE，因为从理论上证明了DRE在面对模型错误说明时的较低偏差。
判定分析在我们的分析中，患者协变量(C)和药物(异丙酚)暴露(D)被认为是暴露；暴发抑制(B)是中介；死亡率(M)是结果。C→M或D→M的总效应可分解为四个组分。
1.直接效应在没有介体(B=0%)的情况下，暴露(C/D)对死亡率(M)的影响；
.参考交互作用是由于暴露(C/D)和介体(B)之间的相互作用而对死亡率(M)的影响，当介体取其在没有暴露时所具有的值时；
.中介相互作用：当暴露对介体产生影响时，由于暴露(C/D)和介体(B)之间的交互而对死亡率产生的影响；当暴露对介体产生影响时，由于暴露(C/D)和介体(B)之间的交互作用而对死亡率的影响；
4.纯间接效应如果暴露(C/D)对介质(B)有影响，则介质(B)在没有暴露(C/D=0)的情况下对死亡率(M)的影响，即纯粹的中介效应。
敏感度分析E值是最近提出的一种对不可测量的混杂的效果评估的稳健性的评估方法。该值计算为E=RR+√RR(RR?1)，用风险比(RR)量表表示，量化了在解释估计结果所需的原因或结果上未测量的混淆的最小强度。
置信区间置信区间是用Bootstrapping非参数估计的，它模拟了无限总体的抽样过程。具体地说，每个箭头的效果都要计算00次。在每次计算中，通过随机抽样和替换获得与实际数据集大小相同的自举数据集。在引导迭代中估计的效果形成了零分布。使用该零分布的.5%和97.5%百分位数来估计95%的置信区间。P值是为单变量关联提供的。根据最近的文献，没有说明估计效果的p值。结果BSB和死亡率的预测在表中，我们展示了使用患者协变量和异丙酚剂量(B
C，D)预测BSB的交叉验证性能；以及使用患者协变量、异丙酚剂量和BSB(M
B，C，D)预测死亡率的交叉验证性能。总体来说，随机森林模型预测暴发抑制的相关系数为0.(0.~0.77)，预测死亡率的相关系数为0.68(0.61~0.7)。结果表明，这些变量之间存在非线性关系。
在下一小节中，我们将给出基于随机森林的效果估计。根据随机森林预测BSB的十个最重要的变量(降序)是：年龄、异丙酚、APACHEII、初始GCS、CCI、病前MRS、癫痫发作/持续状态、结构性脑损伤、性别和吸烟。预测死亡率的十个最重要的变量(降序)是：年龄、CCI、异丙酚、APACHEII、感染性休克、初始GCS、BSB、病前MRS、出血性中风和癫痫发作/持续状态。
估计的直接影响和中介影响我们通过对比变量BSB(B)、异丙酚暴露(D)和临床条件(C)在两个不同水平下的预期死亡率，评估了BSB(B)、异丙酚暴露(D)和临床条件(C)对死亡率的影响。这些影响代表了我们预期在一系列cRCT中看到的估计差异，每个cRCT有两个分组：每个变量的两个水平。
暴发抑制对死亡率的影响(图A)为了量化暴发抑制对住院死亡率的影响，我们估计了cRCT的预期结果差异，在cRCT中，一组的BSB设定为0%，另一组设定为%。其结果是死亡率增加1%[95%CI7-17]，或死亡风险比增加1.45倍。
异丙酚暴露对血压和死亡率的影响(图B)为了测量异丙酚暴露对死亡率的影响，我们估计了cRCT的预期结果差异，其中一组在ICU住院期间接受了84.1mg/kg(“低剂量”)的体重归一化累积异丙酚剂量，而另一组接受了.5mg/kg(“高剂量”)。在我们的分析中，异丙酚可以通过改变BSB直接或间接地影响死亡率。平均直接效果是略微降低死亡率，降低0.5%[0.05-1]。然而，这被间接影响所抵消，间接影响将使BSB增加6%[1-1](或在风险比率量表上增加1.14[1.0-1.5]倍)，这反过来又使死亡率略微增加0.7%[0.1-.0](纯粹的间接影响)。原则上，还有另外两种潜在的中介效应(参照交互效应和中介交互效应)；然而，事实证明这两种效应可以忽略不计。所有四种效应都如图B所示。丙泊酚对住院死亡率的总影响(所有影响的总和)基本上可以忽略不计(增加0.%[?0.5-.0])。总效应可以忽略不计是因为直接效应(轻微的益处)和中介效应(轻微的伤害)本质上是相互抵消的。
临床条件对BSB和死亡率的影响(图C)为了衡量临床条件对死亡率的影响，我们估计了cRCT的预期结果差异，在cRCT中，一组ICU患者被“分配”为轻度危重疾病，而另一组被分配为更严重的疾病。在我们的分析中，临床条件可以通过改变BSB直接或间接地影响死亡率。平均的直接影响是使死亡率增加5%[9-41](增加风险比8.4[4.66-44.17]倍)。此外，我们估计BSB增加9%[8-66](风险比增加1.88[1.16-4.9]倍)，进而导致死亡率增加4%[0.7-9](纯间接效应)。原则上，还有另外两种潜在的中介效应(参考相互作用和中介相互作用效应)；然而，这些效应被证明是非常小的(图中没有显示；所有四种效应都在图A中显示)。丙泊酚暴露对住院死亡率的总影响(所有影响的总和)为8%[-44]。我们注意到，直接效应占总效应的91.5%，而暴发抑制效应在危重症对死亡率的总效应中占10.4%。
敏感性分析在任何横断面研究中都有许多潜在的不可测量的混杂变量。在我们的案例中，它们被定义为影响D、B和M中两个或更多变量的任何不可测量的变量，包括(1)七个ICU之间的差异，如室温和噪声水平；()其他未包括在协变量C中的变量，如遗传因素。
每种估计效应的E值如图C所示。例如，为了解释暴发抑制对住院死亡率的估计影响，需要有一个不可测量的因素U，当U改变单位时(所有其他因素保持不变)，使预期的BSB或预期的住院死亡率增加.7倍。同样的解释也适用于其他配对。
有没有可能存在如此规模的未经测量的混杂因素？不同ICU的环境因素(如室温或噪音水平)的变化似乎不太可能对BSB或住院死亡率产生如此大的影响。关于潜在的遗传因素，据报道，一种罕见的遗传性疾病(大田原综合征[10])具有很高的暴发抑制率。虽然这种综合征很少见，也没有出现在我们的队列中，但(粗略地)估计它作为未建模的混杂因素可能产生的影响，以提供对计算的E值的看法，可能是有指导意义的。例诊断为Ohtahara综合征的患者中，8例有暴发抑制，其中10例有KCNQ基因变异，5例无暴发抑制的患者均无KCNQ基因变异。因此，在KCNQ基因变异的患者中，10人中有10人有暴发抑制(%)，而在没有KCNQ基因变异的患者中，人(8-10+5-0)中有18人(8-10)有暴发抑制(78.%)，风险比为%/78.%=1.8，低于B和M的E值.7。这些考虑使我们得出结论，虽然可能存在不可测量的混淆(正如在任何观察数据分析中一样；见讨论部分)，然而，对于未测量的混杂的存在，估计的影响可能是相对稳健的。
讨论在这项研究中，我们调查了ICU患者发生暴发抑制和死亡率的机制。我们的结果表明，危重疾病本身，而不是暴露在高剂量的麻醉剂/镇静剂药物中，是暴发抑制和死亡的主要驱动因素。
先前的研究也表明，暴发抑制与死亡率的增加有关，这与我们的发现是一致的。先前对15名使用机械通气的成人ICU患者的研究发现，意外暴发抑制(作为二分法变量)与6个月的死亡率有关，在调整了临床协变量，包括CCI、基线痴呆、APACHEII、序贯器官衰竭评估、每日昏迷和精神错乱状态后，基于时间依赖的Cox比例风险回归模型的风险比为.04(1.1-.70)。在我们的例子中，我们使用了非参数随机森林模型和DRE，后者只需要正确指定暴发抑制预测或死亡率预测模型。除了估计方法上的差异，他们的结果与我们的结果之间的差异表明，临床环境和患者群体，即ICU与手术室，可能是一种效果协调因素。
我们的结果认为，大多数无意的暴发抑制可能不是由于使用高剂量的异丙酚；相反，暴发抑制主要归因于危重疾病本身。有两种可能的解释。首先，危重疾病本身是ICU中暴发抑制的主要原因。为了支持这种可能性，脑电图中的暴发抑制已被报道为严重脓*症的一种表现。我们的分析表明，暴发抑制很可能是一系列严重疾病的表现。事实上，我们的中介分析表明，暴发抑制是危重疾病导致死亡的重要机制(或这种机制的读数)，占死亡率增加的10%。第二种兼容的解释是，严重疾病会改变大脑对镇静药物的药效学反应，因此通常只会产生镇静作用的低剂量药物足以引起暴发抑制。根据这两种解释中的任何一种，暴发抑制都是神经和医学“脆弱性”的生物标记物。这表明问题主要不是暴露在高剂量的镇静剂中，通过减少镇静剂的使用来避免暴发抑制不太可能对死亡率产生很大影响。值得注意的是，我们的结果仍然不能排除密切监测患者的脑电图以使异丙酚的剂量个性化可能会适度降低死亡率的可能性。也就是说，虽然仅仅避免“过量”不太可能影响死亡率，但将剂量调整为个人所需的最低剂量(认识到有些人需要远低于平均剂量的剂量才能达到相同的药效效果)仍有可能是有益的。最近的一项随机对照试验似乎提供了以下方面的证据：该试验旨在测试脑电图引导的麻醉是否可以降低术中暴发抑制的发生率；虽然术中暴发抑制有所降低，但对神志不清的情况没有影响。然而，暴发抑制的减少与0天死亡率的小幅下降(.4%)相关。
就我们的效应估计的有效性而言，多种方法在估计效应的大小和方向上的相似性表明，这些估计对模型规范是稳健的。个非参数模型中有个预测暴发抑制的准确性高于Logistic回归，而个非参数模型预测死亡率的效果均优于Logistic回归，提示变量之间存在非线性关系。因此，非参数方法可能是临床环境下预测和效果评估的更精确的建模方法，尽管代价是降低临床可解释性。
我们的研究有几个重要的局限性。
(1)我们的结果可能受到选择偏差的影响。在目前的临床实践中，持续脑电图并不是常规用于机械通气的ICU患者；相反，它主要用于怀疑有脑功能障碍的患者，如亚临床癫痫发作或脑病，这些情况本身就与死亡率增加有关。在我们的数据集中，超过60%的患者有结构性脑损伤，这一事实反映了这样一个事实，即持续使用EEG通常是症状驱动的，而不是随机分配的。因此，我们研究中估计的效应大小可能不适用于所有ICU患者。
()我们对BSB的估计是粗略的，是基于相对较长的周期(持续时间为8-1小时，见方法)。对暴发抑制的持续定量评估将提供更高的时间分辨率，并可能允许对影响的更细粒度的洞察。
()我们用10%和90%的百分位数来区分轻度疾病和严重疾病的方法是武断的，尽管是合理的。由于其连续性，效果大小取决于我们选择的对比度。最接近第十百分位数的患者是一名0岁的女性，没有合并症，表现为中枢神经系统感染和呼吸衰竭，这是典型的ICU年轻急性疾病患者的代表；而最接近第90百分位数的患者是一名8岁的女性，她有多种合并症和严重的脑血管异常，代表典型的老年慢性病ICU患者。
(4)我们没有其他患病后的评分。住院死亡率在这里被认为是一个重要且容易获得的变量，但最终，神经认知发病率也是需要研究的重要因素。
(5)我们使用按体重归一化的累积剂量来量化药物暴露，忽略了用药史的更精细的时间结构。因此，我们不知道长时间的低剂量暴露和短暂的高剂量暴露对暴发抑制和死亡率有何不同影响；了解这些细节可以为药物剂量管理提供更详细的指导。
(6)我们将许多临床变量表示为二元变量(例如，呼吸衰竭、癫痫发作或持续状态、中*性代谢性脑病)。这是一种简化，因为在大多数情况下，这些临床问题可以根据病因(例如，癫痫的原因)和严重程度(例如，缺血性中风的大小)给予更细粒度的描述。然而，考虑到队列中的各种临床问题，我们认为进行二值化是谨慎的，以避免小部分患者的大量出现，这会使统计分析出现问题。未来的研究将重点放在更同质但更“深表型”的队列上，这可能会产生我们的方法无法获得的进一步见解。
(7)沿着同样的思路，患者来自7个不同的ICU，它们的患者群体略有不同。我们没有明确调整ICU的位置；因此，在我们的图表中，这是一个潜在的未测量混淆的来源。我们确实调整了一系列医疗条件变量，这在一定程度上缓解了这一限制，这些变量应该在很大程度上反映了患者在不同ICU的原因。
(8)在同一静脉内，ICU患者的癫痫发作是一个连续的过程，从罕见的间歇性发作到频繁的发作，再到持续的发作。关于危重症人的癫痫发作是导致不良预后还是直接造成伤害的争论仍在继续；如果它们确实直接恶化了预后，那么对于癫痫负担和神经学结果之间的剂量-反应关系还没有达成共识。因此，癫痫负担是我们分析中忽略的一个潜在的重要混杂因素，值得进一步研究。
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