数据显示，接受核苷（酸）类似物治疗的患者中约20%会出现低病*血症（LLV），这与肝纤维化进展和肝细胞癌的高风险相关。近日，医院第五医学中心纪冬教授团队发表于LiverInternational的一项研究，对LLV经治患者，恩替卡韦（ETV）转换为富马酸替诺福韦（TAF）的有效性和安全性展开评估。肝胆相照平台特邀纪冬教授对此研究作一简评，以飨读者。
Part1
研究方法
本前瞻性研究纳入年12月-年10月接受ETV治疗的LLV患者，对患者给予TAF转换治疗或继续ETV治疗，主要有效性终点为第24周时实现完全病*学应答（CVR），安全性终点为治疗期间首次发生任何临床不良事件。
Part2
基线特征
研究纳入例患者，所有患者均具有良好的临床依从性。其中，例（48.3%）患者接受TAF转换治疗（TAF组），例（51.7%）患者接受继续ETV单一疗法（ETV组）。
研究流程图
经倾向性评分匹配（PSM）后，TAF或ETV组每组均为75例，且两组患者的基线特征无统计差异。在PSM队列中，先前ETV给药的中位持续时间（IQR）为25（20，32）个月。男性占比80.7%（/），平均年龄为47.6(11.6）岁，基线时平均ALT和HBVDNA为33.1U/L和2.3Log10IU/mL。血清qHBsAg中位值为IU/mL。68%（/）的患者HBeAg呈阳性。LSM、APRI和FIB-4的中位值分别为7.9kPa、0.49和1.81，34.7%（52/）的患者被诊断为肝硬化。
Part3
研究结果
病*学应答
在PSM队列中，第24周时TAF组的CVR为62.7%（47/75），而ETV组为9.3%（7/75），差异有统计学意义（P0.）。此外，第12周时CVR的差异也非常显著（TAF组为54.7%，ETV组为6.7%，P0.）。第24周时，TAF组HBVDNA平均下降1.99Log10IU/mL，ETV组平均下降0.76Log10IU/mL，差异具有统计学意义（P=0.）。
在原始队列中，TAF组的24周CVR也显著高于ETV组（54.9%vs8.3%，P0.）。与ETV组相比，TAF组中HBVDNA平均下降幅度显然更高（2.20Log10IU/mLvs0.74Log10IU/mL，P0.）。
ALT复常
第24周时，TAF组ALT复常明显高于ETV组，TAF组为47.6%（10/21），ETV组为10.5%（2/19，P=0.）。
第12周时，尽管两组ALT复常的差异没有显示出统计学意义，但TAF组复常的确切数量高于ETV组（边界P值）。
亚组分析
亚组分析显示，与继续ETV疗法相比，TAF转换疗法的效果显然更好（OR16.4，95%CI6.6-40.0，P0.）。
此外，无论性别、年龄（44或≥44）、有无CHB家族史、HBVDNA（或≥IU/mL）、HBeAg（阳性或阴性）和有无肝硬化，TAF组的CRV率均显著高于ETV组。而饮酒和糖尿病可能会影响TAF转换治疗的CVR。
PSM队列亚组分析
两种疗法均耐受良好，且具有令人满意的肾脏安全性。
Part4
研究结论
对于ETV经治的LLV患者，与继续ETV单药治疗相比，改用TAF在病*学和生化学方面足够安全且疗效更优。
Part5
专家简评
纪冬教授：目前在慢乙肝治疗领域中，存在以下趋势：
（1）功能性治愈的未来可期。经过长期的HBVDNA抑制，部分患者的乙肝表面抗原滴度持续下降，为功能性治愈奠定了基础。清除HBV复制的多靶点药物的开发工作也在稳步的进行，未来多靶点药物联合的“鸡尾酒疗法”将会是CHB功能性治愈的主流方向。
（2）应答不佳（包括低病*血症LLV）患者的个体化治疗需要更多的重视。大多数患者在接受核苷类似物治疗后可达到完全病*学应答（CVR），但约20％的患者经过长期治疗后HBVDNA水平在20-0IU/ml水平波动（LLV），无法获得或维持CVR。LLV会进一步促进耐药突变、肝细胞炎症持续加重、肝纤维化进展甚至是肝癌发生，针对LLV患者，是换药还是加药，目前循证医学的证据较少。
（3）肝癌的监测仍然至关重要。即使HBV复制（肝癌最重要的高危因素）得到了有效的、长期的抑制，仍然不能避免肝癌的发生。目前肝癌诊断有两个方式：基于症状（symptom-baseddiagnosis）和基于监测(surveillance-baseddiagnosis)，前者的肝癌常处于晚期或末期，治疗有效率较低，而后者常处于早期，根治率高。进一步提高肝癌监测的普及率是提高肝癌治愈率的重要举措。
目前针对LLV患者治疗策略的研究较少，Hagiwara[1]研究结果显示TAF转换治疗后，与ETV持续治疗相比，48例CHB患者中的HBsAg水平下降，但未提及LLV。Yoshihito[2]发现从ETV转换为TAF，HBsAg水平降低，但在他们的入组患者中，只有3例经历了LLV。Ogawa[3]指出从ETV转换到TAF后，完全病*学应答率从75.9％增加到96.9％。Yu[4]的研究显示对于20例LLV患者改用TAF后，完全病*学应答率为50.0％。上述研究的样本量较少或者不是针对LLV患者的研究（仅仅是涉及到LLV），我们的研究是目前为止入组患者最多的，可以为今后多中心前瞻性随机对照研究提供方向。
文献索引：Zhong-BinLietal.SwitchingfromentecavirtotenofoviralafenamideforchronichepatitisBpatientswithlow-levelviraemia.;00:1–11.DOI:10./liv.
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[1].HagiwaraS,NishidaN,IdaH,etal.SwitchingfromentecavirtotenofoviralafenamideversusmaintainingentecavirforchronichepatitisB.JMedVirol.;91:-.
[2].YoshihitoU,MasamitsuN,ShoheiT,etal.Significanceofswitchingofthenucleos(t)ideanalogusedtotreatJapanesepatientswithchronichepatitisBvirusinfectionfromentecavirtotenofoviralafenamidefumarate.JMedVirol.;92:-.
[3].OgawaE,NomuraH,NakamutaM,etal.Tenofoviralafenamideafterswitchingfromentecavirornucleos(t)ide