图2描述慢性病症状和体征之间关系的图表，重点是认知障碍和痴呆症
三、病理损害与生物标志物有四种流行疾病通常会导致老年人认知障碍和痴呆的体征和症状：阿尔茨海默病(AD)；血管性脑损伤(VBI)；路易体疾病(LBDS)（病理术语，包括帕金森病PD和路易体痴呆(LBS)的临床诊断(DLB)）；以及年龄相关的反式反应DNA结合蛋白43(TDP43)脑病(晚期)。作者认为还有更多的疾病可以导致成年人的认知障碍，但这些疾病的病理损害在类型和/或分布上与上面列出的四种疾病不同(例如，慢性创伤性脑病(CTE)、朊病*疾病)。目前唯一可用于全面评估认知障碍等疾病的体内测量方法是脑部尸检，也就是说该领域目前仍然依赖于死后病理损伤的评估。导致老年人认知障碍和痴呆的四种主要病理损害是：AD的淀粉样斑块Aβ和神经纤维变形，LBD（路易体痴呆）的路易体（LBS）和轴突，从大面积脑梗死到微血管病变的缺血性损害，其取决于VBI所涉及的血管口径，以及晚期伴有或不伴有海马硬化的边缘TDP-43神经元胞浆内包涵体(图3)。由于它们是特定疾病的特征表现，因此可能与特定疾病的机制有某种联系，但特定疾病特有的组织中的病理损伤可能是损害的后果而不是原因。这四种疾病认知功能下降的解剖学基础都是局部神经元功能障碍、突触和树突丢失，以及神经元死亡。最后，一些病理损害只有在解剖学和临床背景下才具有特征性。目前主要的目标是用活体评估取代死后对病理损伤的检测，以辅助诊断，并作为评估治疗效果的替代物。图3阿尔茨海默病特有的病理损害的光学显微镜照片
四、疾病与复原力在认识到疾病归因的不确定性时，我们经常使用“AD和LBD导致痴呆症”这样的短语来形容一个人，因为无法确定有多少严重的功能障碍是由于AD或LBD或它们之间的潜在相互作用导致(图4)。图4(A)痴呆人群分布饼图。根据正文中引用的论文计算出痴呆症的PAR（人群归因风险）；(B)参与90+研究的个人的疾病负担热图。
无论是通过尸检或神经成像确定的病理改变，都是一种疾病的高度特征，但可能只与相关损害的程度有间接联系。然而，有时使用诊断特定疾病的*金标准-病理检验，其病理损伤与其通常本应出现的临床后果并不一致，这是由于有其他一些减轻了通常由损伤引起的体征和症状的过程出现；这一过程被称为“复原力”。复原力是一个看似简单的概念，它至少包括两个过程：储备能力和补偿。复原力并不限制损伤或特征性的病理损害,但恢复力确实减少了损伤预期的体征和症状（图5）。图5由四种流行疾病的特殊组合造成的损害引起的一种汇聚性特征
五、损害与抵抗损伤会导致老年人认知障碍和痴呆症的迹象和症状，个体之间的复原力不同，使两者之间的简单关系复杂化。对于慢性病是如何对大脑造成损害，作者支持认知损害和痴呆症的模型，该模型类似于动脉粥样硬化提出的“损伤反应”假说。在这个模型中(图6)，疾病特异性应激源或损伤刺激周围组织的反应，最初可能促进修复损伤或抑制进一步的压力；然而随着时间的推移，对应激源本身的反应可能变得有害，从而间接引发新的或更多形式的损伤和压力。当这种情况发生时，损伤/反应会建立一个前馈循环，造成广泛的损害。某些或全部组织元素的损伤是损伤/反应的净效应，在导致认知障碍和痴呆的四大疾病中可能是重叠的或完全不同的。图6认知障碍中的“损伤反应”模型的思考
AD损伤的主要假说被称为淀粉样级联假说，该假说认为淀粉样前体蛋白的内蛋白水解产物Aβ是突触/神经元损伤的原因。LBS及其伴随的轴突是神经细胞内的包涵体，包含许多蛋白质，最著名的是突触前蛋白-synuclein，这是一种突触前蛋白，通过基因突变和三倍体与PD联系在一起。帕金森病是一种临床病理实体，即由特征性的临床特征和病理特征所定义，前者是一系列运动异常，后者是脑干核团中的LBS。PD和DLB形成了一个临床连续体，被归类为LBD。LBD的痴呆症也与APOE的∈4等位基因有关，这一发现最近得到了“联核症”动物模型的支持。VBI用于描述缺血性损伤对大脑的损害。在评估VBI的认知后果时，观察所涉及的血管的位置和口径是最有用的。受动脉粥样硬化、血管炎或其他血管疾病影响的大口径血管可导致大面积脑缺血损伤。当足够多的大脑皮层受损或海马体等战略结构受累时，认知障碍和痴呆症就会随之而来；并且大面积脑梗死会产生中风的体征和症状，并可能导致间歇性认知功能下降。相比之下，小血管疾病，典型代表是收缩期高血压和糖尿病，会在大脑中产生微观损害，并导致进行性痴呆综合征。“晚期”是一个较新的损伤概念，集中于老年人的边缘结构，其特征是TDP-43神经元胞浆内包涵体，通常伴有海马硬化。杏仁核、海马和大脑皮质中的神经元表现出明显的分级脆弱性，或者可能是细胞间传播的这种“TDP-43疾病”，它时常伴随着海马锥体神经元层的深度神经退化和胶质增生，称为“海马硬化症”。抵抗力是减轻因素的净效应，这些因素通过抑制伤害、促进有益反应或限制有害反应来限制损害。抵抗力可以减少损害(包括疾病病理损害)，从而减少症状和体征。已知抗性因子最好的例子是由载脂蛋白E（APOE）的∈2等位基因APOE2编码的异构体。APOE∈2纯合子与AD的病理损害减少相关，并且AD的体征和症状在这种耐药基因型的人群中非常罕见。六、时间重要的是要考虑两个框架内的时间：数十年和数小时。导致认知障碍和痴呆症的流行疾病通常被称为与年龄相关的疾病，因为随着人口的老龄化，每种疾病的患病率都会成倍增加，而年龄增长是个人最大的风险因素。有大量证据表明，神经退行性疾病在最早出现症状的一二十年前就开始了。患病的老年人或他们的照看者经常提到病人在“日落”或一天结束时会出现周期性的精神错乱状态。由于这些时间被涉及，作者推测日落与复原力过程中的日波动有关，很可能是补偿作用。昼夜节律以及睡眠的数量和质量也可能与神经元损伤的某些方面有更直接的联系，例如每天清除抗体多肽，这些抗体的形式被认为会导致神经元损伤。作者强调:像人们认为的AD和LBD的情况一样，在分子和细胞水平上损伤可能会在几十年内累积。或者，损伤可能是急性发生的，随着时间的推移，分子和细胞水平上的发作性急性损伤的积累给人一种慢性的临床印象，就像某些形式的VBI所发生的那样。七、干预措施疾病的组成部分包括伤害、反应、抵抗力和复原力。一般说来，干预措施主要集中在①在不减缓或阻止进一步损伤的情况下缓解症状，②通过针对特定的损伤或适应不良反应机制来预防或抑制损伤，以及③试图修复累积的损伤，有望恢复失去的功能。神经退行性疾病的成功疗法大多属于第一类：缓解症状而对持续损害没有明显影响的药物。事实上，AD中的乙酰胆碱酯酶抑制剂和PD中的多巴胺替代都是增强韧性的治疗方法，可能是内在代偿，从而在不改变潜在损害进展的情况下减轻症状。外部补偿也可以成为干预的有效目标，比如增加认知减退患者的社交互动，或者药物定时辅助分发机等设备部分抵消记忆缺陷。生物标志物的开发可评估个体每种疾病的负担，将个体划分为疾病或机制特异性亚组。AD的成像和生化生物标记物已经有了很大的进步，但对于其他常见神经退行性疾病研究进展有限。另一种方法是将队列分类为具有共同的强烈遗传风险因素的个人，如散发性AD中的APOE∈4或PD中的GBA突变。作者引用了收缩期血压干预试验-降低高血压的记忆和认知研究测试，该实验测试了更积极的收缩压治疗是否可以防止认知能力下降。该报告说明在接受MRI的一部分试验参与者中，治疗组白质病变的累积减少。这是第一个证明干预可以显著降低MCI的发生以及MCI或痴呆症的联合发生的试验。该研究表明中年高血压及其治疗对晚年认知功能的影响要大得多。八、结束语老年人的认知障碍它可以理解为存在着一致的特征和症状，是四种流行疾病的特殊组合造成的损害与通过个别不同的抵抗和复原力过程来缓解之间的平衡。虽然认知障碍相关的解剖部位是突触和神经元，但对于神经退行性疾病的损伤/反应机制或抑制损伤的干预措施，目前没有达成共识。目前神经退行性疾病的治疗成功在很大程度上是通过增强“复原力”和预防VBI造成的认知损害这一思路和临床实践取得的。
精读论文请下载原文：
ThomasJMontine,SyedABukhari,LonRWhite.CognitiveImpairmentinOlderAdultsandTherapeuticStrategies.PharmacolRev.Jan;73(1):-.END
编译/张宇
校审/蔡玉洁
小崔和他的小伙伴们
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