癫痫的治疗和药物发现现状
来源
药学学报作者
刘颖，于海波，孔庆飞哈尔滨医科大学神经生物学教研室中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室摘要
癫痫是常见的神经系统疾病之一，以神经元异常放电导致短暂的脑功能障碍为特征，主要以药物治疗为主。尽管近年来抗癫痫药物开发有卓越的进展，但是对于难治性癫痫患者仍存在疗效差的现状。本综述主要阐述癫痫的发病机制、临床常用的经典抗癫痫药物(靶向钠离子通道、钙通道阻断剂、钾通道，以及调节γ-氨基丁酸/谷氨酸系统平衡)，以及作用于新靶点的抗癫痫药物(突触囊泡糖蛋白2调节剂、雷帕霉素靶蛋白信号通路阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、大麻二酚或腺苷抑制剂的药物)的作用和机制等。关键词
癫痫；抗癫痫药物；耐药性癫痫；离子通道；G蛋白偶联受体_正文_癫痫是一种由多病因引起的反复发作的神经系统疾病[1]。据统计，全球癫痫的患病率大约在0.5%~1%，在不同地区亦有差异，可能与环境和遗传因素有关[2]。根据发病机制不同，可将癫痫发作分为：局灶性发作、全面性发作、局灶性、全身性联合发作以及不明原因的发作。许多癫痫综合征包括不止一种类型的癫痫发作，主要临床表现有抽搐、意识丧失数秒、肌阵挛、肌张力丧失以及肌肉收缩持续时间延长等[3]。虽然抗癫痫药物对大多数癫痫患者有效，但是仍有大约30%的癫痫患者对目前药物及手术治疗等反应差，这类癫痫被称为“难治性癫痫”[4]。1
癫痫的发病机制
癫痫的发病机制复杂多样，包括结构异常（头部损伤、感染和肿瘤等）、基因异常（编码离子通道基因突变）、感染原因（脑囊虫病、结核病和细菌性结膜炎等）、代谢性因素、免疫因素以及其他未知因素等[3,5]。根据癫痫的病因，临床上将癫痫又分为特发性癫痫及继发性癫痫，特发性癫痫是指无脑部器质性或代谢性疾病表现，尚不清楚确切的病因，其发病与遗传因素有较密切的关系。继发性癫痫是由多种脑部器质性病变或代谢障碍所致，有明确的病因，如脑部损伤、感染以及营养代谢疾病等。随着光遗传学和化学遗传学等技术的发展，进一步加深了对癫痫发病机制的认识，本综述将集中讨论以下几点机制，如图1所示，包括离子通道异常、中枢神经系统兴奋性/抑制性神经递质分泌不平衡、神经环路异常，以及神经炎症和神经胶质细胞异常等。同时，耐药性癫痫也是临床上重点难点问题，希望通过加深对耐药机制的认识来寻找更有效和耐受性更好的药物。1.1离子通道功能异常离子通道是调节神经元兴奋性的基础，研究发现有多种离子通道基因与癫痫发生有关，主要包括钠离子通道、钾离子通道和钙离子通道等，编码这些通道的基因突变可影响离子通道正常生理功能，从而导致遗传性疾病[6]。电压门控性钠通道（voltagegatedsodiumchannels，VGSCs）主要负责动作电位的产生和传递，随着基因测序技术的进步，已经检测出4种与癫痫相关的钠通道基因亚型变异，包括SCN1A、SCN2A、SCN3A和SCN8A基因，这4个钠通道基因在抑制性和兴奋性神经元中皆有表达，但是它们表达强度各异。编码Nav1.1的电压门控性钠通道SCN1A主要存在于脑内γ-氨基丁酸（γ-aminobuyric，GABA）能抑制中间神经元的轴突起始段，等位基因功能丢失性突变可导致GABA能抑制中间神经元放电功能障碍而引起严重的难治性癫痫，比如德拉韦综合征（Dravetsyndrome，DS）[7]。而其余几个钠通道基因常发生功能获得性突变，导致神经元兴奋性异常升高。电压门控性钾通道对神经元兴奋性调节至关重要，包括维持静息膜电位、调节动作电位放电以及释放神经递质等功能。研究表明，编码钾通道的基因变异会引起不同的癫痫发作。迄今为止，已发现多种癫痫相关的钾通道突变基因[6,8]，如Kv1通道基因LGI1、KCNA1和KCNA2功能丢失性突变，会导致不同类型的癫痫发作[8]。KCNT1基因错义突变与常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫（autosomal-dominantnocturnalfrontallobeepilepsy，ADNFLE）和婴儿期恶性迁移性灶性癫痫（malignantmigratingfocalseizuresofinfancy，MMFSI）有关[9]。KCNQ2和KCNQ3基因分别编码Kv7.2和Kv7.3通道，Kv7.2/Kv7.3异构体组装形成的M电流是神经元兴奋性的主要调节因子，M电流具有稳定静息膜电位以及限制神经元重复放电的作用。实验证实，突变诱导的Kv7.2亚基的稳定性降低或者M电流门控的改变可能会导致新生儿癫痫的发生[10,11]。Ca2+通过电压门控性钙通道进入细胞，作为第二信使启动细胞内事件，如收缩、分泌、突触传递和基因表达等[12]。电压依赖性钙通道是最早被发现与失神癫痫相关的离子通道。根据通道激活的膜电位范围，钙通道主要分为两种类型，高电压激活的钙通道（L型、P/Q型和N型）以及低电压激活的钙通道（T型钙通道）[12]。在癫痫领域，低压激活的T型钙通道被研究的最多，包括3种不同的亚型：Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3，分别由CACNA1G、CACNA1H和CACNA1I基因编码[13]。目前，已明确钙离子通道致病性突变基因主要发生在CACNA1A（Cav2.1）和CACNA1H(Cav3.2)两种基因，与之相关的疾病是儿童失神性癫痫和遗传性全面性癫痫。失神发作是皮质-丘脑-皮质环路异常所致，CACNA1A（Cav2.1）是失神癫痫的易感基因，通道异常会影响膜兴奋性及依赖钙内流的神经递质释放，环路发生异常震荡节律最终导致失神发作[14]。T型钙通道基因表达异常，在动作电位过程中可以观察到显著的钙内流，导致神经元兴奋升高。如编码Cav3.2的CACNA1H基因突变，导致皮质-丘脑突触的兴奋性神经传递减少，但是，如何导致网络兴奋性增加的机制尚不清楚[6]。1.2中枢神经系统兴奋性/抑制性神经递质失衡癫痫与中枢神经系统突触间兴奋性和抑制性神经递质的分泌不平衡有关，神经递质识别膜上的特定受体蛋白，这些蛋白将信息转化为细胞可以整合和传递的新信号。主要的神经递质涉及两大系统，促离子型受体[也称为配体门控离子通道(ligand-gatedionchannel，LGIC)]和代谢型受体[G蛋白偶联受体(Gproteincoupledreceptor,GPCR)][15]。GABA和谷氨酸分别作为中枢神经系统中最主要的抑制性和兴奋性神经递质，维持着膜的稳定性。GABA作用于神经元的A型γ-氨基丁酸（type-Aγ-aminobuyric，GABAA）受体可引起快速的跨膜氯电流反应，使突触后膜产生超极化。研究发现，GABAA1基因突变削弱了GABA能抑制反应，导致癫痫发作[6]。离子型谷氨酸受体（ionotropicglutamatereceptors,iGluRs）主要位于神经元的突触部位，当突触前释放的谷氨酸作用于突触后膜的iGluRs时，可诱发突触的兴奋反应，这对神经元之间的通信及突触可塑性调节等过程具有极为重要的作用。根据iGluRs对不同激动剂的相对选择性及其氨基酸序列的同源程度，可将其分为α-氨基-3-羟基-4-恶唑-丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,AMPA）、海人藻酸受体（kainitereceptor,KA）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDA）[16]。AMPA受体的GluA2亚基组成的通道仅对Na+离子选择性通透，同时阻止Ca2+内流，AMPA受体阻断剂可抑制癫痫的发生。相反，NMDA受体主要对Ca2+通透，受体激活后会增加突触可塑性以及促进电点燃的诱导。同时，研究报道参与编码NMDA受体的基因错义突变可导致早发型癫痫和智力障碍[17]。1.3神经炎症和胶质系统异常正常情况下，神经胶质细胞可以通过摄取多余的神经递质来调节神经元的兴奋稳定性。研究发现，癫痫的标志性病理特征是星形胶质细胞增生，提示癫痫的发生与神经胶质细胞功能异常有关。另外，正常的星形胶质细胞能摄取胞外钾离子以维持神经元周围电解质的平衡，同时也是谷氨酸和GABA的代谢场所。而功能异常的星形胶质细胞会导致钾离子缓冲能力下降，以及摄取谷氨酸和合成GABA的功能下降，神经元的兴奋性升高，引起癫痫的发作[18]。此外，癫痫发作后，小胶质细胞过度激活，已有多种炎症因子在神经胶质细胞中被检测到，如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6（interleukin-6,IL-6）含量增加，会募集大量免疫细胞攻击自身血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)，增加BBB的通透性。同时，炎症因子上调，影响神经递质吸收与释放和神经元功能，降低癫痫发作阈值，导致神经元兴奋性升高，以促进癫痫的发生[19]，提示癫痫与免疫系统相关。癫痫发作后，脑神经元或活化的血管会释放炎症介质，进而促进炎症基因的自分泌和/或旁分泌的转录激活。值得注意的是，炎症介质也能直接激活表达在致痫组织神经元上的同源受体，后者诱导谷氨酸和GABA受体及其他离子通道等的转录活性改变，使神经元兴奋性增加[20-22]。如胶质细胞和神经元上表达的Toll样受体是一类固有免疫受体，在癫痫发作后或反复发作期间，内源性IL-1β和高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1，HMGB1）释放增多，它们作为TLR4（Toll-likereceptor4）的配体，与TLR4结合后使下游的胞内信号分子活化，后者可以诱导核转录因子κB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)调节的炎症基因转录。同时，有研究者提出IL-1β不仅能改变GABA能神经传递，调节电压门控离子通道，促进离子通道病变，而且它能抑制星形胶质细胞突出间隙谷氨酸再摄取，这些特性都决定它能调节神经元兴奋性[23,24]。在癫痫患者和动物模型惊厥发作时，脑组织内环氧化酶2（cyclooxygenaseenzyme-2，COX-2）的水平上调，COX-2在炎症早期有神经保护作用，但在后期则有持续的神经*性[25]。COX-2亦能诱导花生四烯酸转化为前列腺素（prostaglandins，PG）。前列腺素E2在脑内作用于4种G蛋白偶联受体（EP1~4），其中EP1与BBB损伤密切相关，EP2受体间接参与神经*性的机制[26]。研究发现，抑制COX-2或阻断前列腺素E2受体均能保护神经元及抑制惊厥发生[25,26]。最近研究表明，神经元兴奋会导致星形胶质细胞的转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）信号通路改变，破坏钾离子缓冲能力和谷氨酸代谢，上调促炎因子水平，导致自发性惊厥发作[27]。活性氧自由基和氮自由基(reactiveoxygenspecies/reactivenitrogenspecies,ROS/RNS)的合成和代谢失衡能够引起脑内氧化应激反应，损害大脑神经元，在脑内炎症和神经变性过程中起重要作用[28]。癫痫发作引起神经炎症反应，而神经炎症反应可以促进或导致癫痫发生，彼此相互促进形成恶性循环。1.4神经环路异常癫痫的形成与大脑神经元间突触联系异常和病理性神经环路的建立而导致的神经网络兴奋性增强有关。近年研究发现，长时程增强（longtermpotentiation,LTP）、NF-κB基因调控蛋白、苔藓纤维出芽(mossyfibersprouting,MFS)、神经肽Y(neuropeptideY,NPY)、神经细胞黏附分子(neuralcelladhesionmolecule,NCAM)以及代谢型谷氨酸受体（metabotropicglutamatereceptors，mGluRs）等多种因素均参与癫痫的发生发展和神经元突触的可塑性过程。在癫痫动物模型或者患者的海马组织中发现，癫痫发作可诱导致癫痫区的谷氨酸能突触产生LTP，并且该突触间联系发生持久性的重构[29]。NF-κB存在于神经元胞体附近的突触末端，被活化后参与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)信号通路，以调控神经元自身状态。有研究者[30]提出在癫痫持续状态中，NF-κB与其他转录因子共同作用，上调海马组织的转录活性，从而增加癫痫的易感性。MFS是颞叶癫痫最主要的病理改变，多项研究表明，癫痫发作时，semaphorins[31]、ephrins[32]等多种轴突导向分子和MFS表达异常。正常情况下，这些导向分子参与轴突的生长，与相应的膜受体结合后，引起膜内信号传导和细胞骨架重排，使轴突向正确的方向生长，然而，在病理状态下，轴突的生长方向受影响，最终导致异常神经元网络的形成和MFS的改变。正常大脑的齿状回结构作为一种滤过器，阻滞癫痫发作从内嗅皮质向海马的传导，齿状回的这种滤过功能在某种程度上依赖于颗粒细胞之间近乎缺如的单突触联系[33]。在癫痫的动物模型中发现，MFS会投射到齿状回颗粒细胞中谷氨酸能中间神经元上，导致齿状回兴奋性增加并传递给海马区[34]。同时，颞叶癫痫患者具有海马硬化的特征，海马的CA3和CA4区已有MFS及GCs的轴突重组，极可能与神经元细胞丢失后代偿作用有关[35]。此外，在癫痫发作时，海马中释放大量的NPY与颗粒细胞中的受体结合，具有促进苔藓纤维出芽及突触重建的作用[36]。NMDA受体可诱导LTP的形成，调节神经元树突、轴突的发育及突触的可塑性，影响神经元回路的形成及学习、记忆过程[37]。1.5耐药性癫痫目前，临床上治疗耐药性癫痫的药物选择范围很小，针对此情况，学者们提出了多种难治性癫痫的耐药机制假说，包括基因变异假说、多药耐药蛋白假说、脱靶假说和神经网络异常假说，希望通过加深认识癫痫的耐药机制来研究针对耐药性癫痫的治疗方法[38]。基因变异假说认为，与抗癫痫药物(antiepilepticdrugs,AEDs)药代动力学和药效动力学相关的基因变异会引起内在的药物抗性。换句话说，就是编码AEDs代谢酶或AEDs靶向离子通道和神经递质受体的基因变异可能与耐药性有关，有研究表明苯妥英钠代谢酶CYP2C9的基因多态性与苯妥英钠剂量存在关联性[39]。亦有学者发现编码钠通道基因SCN1A和SCN2A之间的多态性，也与AEDs剂量存在关联性[40]。_U齙__然而，该假说受限于研究结果的差异及可重复性差，希望在改进癫痫基因组学技术基础上，进一步发现基因变异与癫痫耐药性的相关性。多药耐药相关蛋白假说认为多药耐药蛋白（multidrug-resistance-associatedproteins，MRPs）在药物难治性癫痫的脑组织中高表达，该类蛋白表达/功能增强会促进脑内对抗癫痫药物的外排，导致药物治疗的反应性降低[41]。在啮齿动物模型中，与AEDs治疗有效的模型相比，观察到耐药性模型的脑组织中P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)高表达，而且发现P-gp抑制剂能减弱AEDs的抗性[42]。但是，该假说仅在动物模型上被验证，尚不清楚其研究结果是否与难治性癫痫患者一致，同时，癫痫诱发的血脑屏障上P-gp的表达上调是否影响脑内致痫区的药物浓度或者说P-gp过表达是否只是癫痫发作的偶发现象仍存在争议。药物对靶点(如离子通道或受体)的反应性降低也是潜在的耐药机制，比如实验观察到卡马西平在耐药性癫痫中对钠通道的阻断作用减弱[43]。癫痫发作诱导的神经网络的退化和重构会抑制内源性癫痫发作系统，从而抑制AEDs进入神经靶点，这也被认为与癫痫耐药性有关。有研究观察到丙戊酸（valproicacid，VPA）在点燃大鼠模型中有不同反应，即对药物治疗有反应和对药物治疗有抗性。进一步研究发现，黑质网状带（substantianigraparsreticulata,SNr）可能是导致癫痫耐药性的靶点，VPA的抗癫痫作用可能是与SNr神经元上的GABA能神经元有关，并且它能调节SNr的放电模型，使SNr达到生理状态下的规律性[44]。另外，有研究者[45]提出在癫痫模型中选择性增强海马沟回锥体神经元兴奋性会增加对苯妥因的抗性，认为该区域的神经元异常活动与癫痫耐药性有关。然而，并没有实验证明在对药物治疗反应良好和具有抗性的癫痫患者之间是否存在神经网络异常，因此，需要更多的实验来验证这一假说。2
现有治疗癫痫药物及作用机制
在抗癫痫药物的研究中，由于癫痫病因的多样性，遗传异质性和发病机制不同，目前阶段尚未发现能从根本上治愈癫痫的药物，现有药物只能缓解癫痫发作，但是药物治疗依然是癫痫的主要治疗手段[46]。对于癫痫的治疗，理想的情况是应用一种抗癫痫药物就能控制癫痫的发作，然而针对耐药性癫痫患者，还需要其他的药物辅助治疗或者通过手术等非药物治疗方式进行联合治疗[47]。目前，抗癫痫药物大约有二十几种，大多数药物是靶向离子通道靶点而发挥抗癫痫作用的，下文将详述代表性的抗癫痫药物及其作用机制。关于抗癫痫药物常见的靶点和作用机制，如表1[48-82]所示。2.1以电压门控离子通道为靶点的药物2.1.1以钠离子通道为靶点的药物电压门控钠离子通道（VGSCs）对动作电位的产生和传递至关重要，VGSCs基因表达异常和遗传性癫痫密切相关[83]。传统钠离子通道阻断剂[苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪（lamotrigine,LTG）及奥卡西平]等一直是局限性和全身强直-阵挛发作治疗的中流砥柱[84]。西诺氨酯是一种作用于钠通道的新型抗癫痫药物，可以显著减少局灶性癫痫发作的频率[49]。最近一项研究证明，辣椒素具有抗癫痫的潜力，其作用机制可能与阻断钠离子通道有关，并且在辣椒素存在的情况下，静息状态的钠通道失活程度更高[50]。众所周知，SCN1A基因突变会导致严重的癫痫发作，其中研究最多的是DS。DS是一种儿童癫痫性脑病，在生命早期发病，随后会伴随认知和行为功能发育迟缓，最终导致突发性死亡[7,85]，其发病机制与SCN1A基因功能丢失性突变有关。因为DS严重影响患者的生活质量，研究者一直致力于寻找更加安全有效的药物来治疗该病。研究证明，使用钠通道阻断剂会使患者病情恶化，而增强GABA能中间神经元传递的化合物则能有效治疗DS。同时，研究发现针对DS患者最有效的方法是补偿Nav1.1单倍体功能不足的精确疗法，其中，蜘蛛*肽Hm1a能够选择性增强Nav1.1的活性，进而恢复小鼠模型中抑制性中间神经元的功能[7,86]。SCN2A基因突变导致通道功能获得性突变，钠通道活性增加，易产生一系列癫痫综合征和新生儿癫痫的发作，该类癫痫对钠通道阻断剂[苯妥英钠、卡马西平、LTG和拉考沙胺]有良好的反应[6,51]。SCN3A基因突变与早期婴儿癫痫性脑病有关，与SCN2A相似，通道功能获得性活性增加，该疾病对钠离子通道阻断剂有效[8]。SCN8A基因功能获得性突变会引起严重的癫痫性脑病，新型钠通道调节剂GS对持续性钠电流升高有治疗效果，另一种钠通道抑制剂Prax在SCN8A-ND突变[SCN8A(D/+)]敲入小鼠中，可以降低持续性和复苏性钠电流，并且抑制动作电位爆发，降低神经元兴奋性[87,88]。除了与这4种钠离子通道基因突变有关的癫痫发作类型，还有其他与钠通道异常有关的疾病。Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastautsyndrome，LGS）是一种严重的儿童期发育性癫痫性脑病，以耐药性癫痫、智力障碍和脑电图异常为特征，具有认知和运动障碍。VPA是治疗LGS的一线药物之一，卢非酰胺（rufinamide，RFN）主要限制钠离子依赖的动作电位，已被证实对LGS相关的癫痫发作有效[52,89]。2.1.2以钾通道为靶点的药物电压门控性钾通道是种类最多的离子通道，有大约40余个基因编码，这些通道对神经元兴奋性调节至关重要[6,90]。迄今为止，仅有两种以钾通道为靶点的药物被证实具有抗癫痫作用，即氟哌啶和瑞替加宾，瑞替加宾是氟哌啶的结构类似物，这两种化合物均作用于Kv7.2/Kv7.3钾通道[91]。作为Kv7.2/Kv7.3的激动剂，主要稳定Kv7.2的开放通道构象，并将激活曲线左移到更负的膜电位[91]。瑞替加宾已于年被批准用于癫痫患者的辅助治疗药物。虽然氟哌啶对治疗新生儿癫痫有效，但是长期应用会引起药源性肝损伤，因此，不建议使用氟哌啶进行癫痫的治疗。而长期使用瑞替加宾的患者会出现色素沉着以及视力损伤等不良反应。因瑞替加宾的药理作用和不良反应的作用机制不同，故研究者一直致力于寻找既能稳定Kv7.2/Kv7.3活性又能降低不良反应的化合物[92]。此外，研究发现通过钾通道以外的机制也可以缓解钾通道相关癫痫的发作，如阻断持续性钠通道和NMDA受体拮抗剂均能有效治疗Kv1通道有关的癫痫[93]。2.1.3以钙离子通道为靶点的药物目前，关于高电压激活钙通道与癫痫发生有关系的报道较少，研究表明，神经类固醇脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）能调控CaV2.1α亚型而发挥抗癫痫作用[54]。CaV2.3通道抑制剂可能对癫痫有潜在的治疗效果，但目前仍缺乏选择性的小分子抑制剂[94]。与高压激活钙通道不同，调节神经元T型钙通道是非常有前景的癫痫治疗策略。实验证实，敲除CACNA1H基因可以治疗T型钙通道基因突变相关的癫痫[6]。乙琥胺是最早用于治疗失神癫痫的抗癫痫药，作为T型钙通道的有机小分子阻断剂，该化合物对失活通道有较高的亲和力，可状态依赖性阻断T型钙通道[55,95]。有文章报道以T型钙通道为靶点，用来治疗全身性癫痫的化合物ACT-正在进行II期临床试验。另外，临床上应用的抗癫痫药物唑尼沙胺和丙戊酸也被证实对T型钙通道有调节作用。虽然T型钙通道阻断剂是治疗癫痫的潜在药物靶点，但是由于该通道广泛分布于多种组织中，且与其他电压门控通道同源性较近，对设计选择性T型钙通道阻断剂挑战性非常大，因此还需突破这一限制，寻找更加有效的化合物[13]。2.2以神经突触为靶点的药物与GPCR不同，LGIC是兼具受体和通道两种功能于一身的膜蛋白，它的受体结合位点被激活后不需经由胞内信号传导，该蛋白本身的构象改变就可以达到控制通道活性的效果。目前，虽然很多证据证明GPCR在癫痫相关的神经兴奋性调节中起着重要的作用，但是目前被批准的抗癫痫药物中没有一种作用于GPCR靶点[96]。因此，本文将重点介绍与配体门控离子通道功能障碍有关的癫痫治疗药物及作用机制。2.2.1调节GABA能系统的药物神经递质GABA与其突触靶点GABAA受体结合产生快速抑制性神经传递，该类受体功能障碍会导致相应的神经精神功能紊乱，包括癫痫、焦虑和失眠等。目前作用于GABAA受体的抗癫痫药物主要包括苯二氮卓和巴比妥酸盐[56]，两者都是第一代抗癫痫药物，其激活GABAA受体，超极化神经元膜电位，使其不能产生动作电位。它们的区别是前者结合苯二氮卓类药物高亲和位点，而后者结合在非苯二氮卓类药物高亲和位点。除了增强GABA受体活性的药物，还有其他选择性作用于GABA能系统的新型抗癫痫药物正在研究中，如噻加宾和维卡他林。前者通过选择性抑制γ氨基丁酸转运体1（γ-aminobuyricacidtransporter-1，GAT1）引起神经元和胶质细胞减少GABA的摄取，后者通过抑制GABA氨基转移酶而增加突触中GABA的浓度。噻加宾开启了对GABA转运体研究的进程，随后GABA类似物EF(N-[4,4-bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]-4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]isoxazol-3-ol)通过抑制GABA转运体GAT1显示出抗惊厥特性。加巴喷丁为GABA的前体，容易通透血脑屏障进入脑内，可以增加脑内突触GABA浓度[60,61]。噻吩戊醇（stiripentol，STP）作为辅助治疗药物，在临床治疗浓度下，通过与巴比妥盐相似的作用方式增强中枢GABA传递[59]。西诺氨酯是一种新型抗癫痫药物，可作为高亲和力GABA受体的正变构调节剂，不依赖苯二氮卓类药物结合位点而激活GABA受体活性，并有效地增强海马神经元的抑制作用，这可能是稳定癫痫海马回路的潜在机制[58]。神经类固醇加奈索酮具有抗惊厥作用，其作用机制通过与GABAA受体结合，增加氯通道通透性从而增强GABA的神经元抑制作用[57]。2.2.2以谷氨酸受体为靶点的药物谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统内最主要的兴奋性神经递质，谷氨酸受体可分为离子型和代谢型两大类，前者属于LGIC，后者属于GPCR[97]。谷氨酸受体的表达和/或功能上调与癫痫发作有关[98]。AMPA受体介导了大多数兴奋性神经递质传递，当AMPA受体被阻断时，癫痫同步不能发生，而阻断KA受体对癫痫的产生没有影响，NMDA阻断剂只是部分消除癫痫样活动[99]。因此，AMPA受体已经成为引人注目的抗癫痫药物靶点，目前更多的