肝脏能够分解代谢体内*性物质并且阻止细菌代谢产物进入人体循环。肠道菌群在人体新陈代谢及生理机能中发挥重要的作用，而肠道菌群失调可以产生相关*素物质并通过薄弱的肠道屏障进入肠肝循环中，从而加重肝脏疾病的进展，引起的疾病又称之为“生态失调”。
弗吉尼亚联邦大学胃肠病、肝病及营养中心的Davis博士总结回顾了有关肠道微生物及其对肝脏疾病影响的研究进展，发表在《SeminLiverDis》杂志上。
█▅酒精性肝病
酒精性肝病（ALD）包括脂肪肝、肝脂肪变性及其他严重病变，如酒精性肝炎、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。感染是导致一部分ALD患病及死亡的原因，研究发现ALD患者的肠道通透性（IP）增加，可能导致肠道有关的内*素血症。这一发现说明了肠道免疫与酒精*性、酒精性肝炎的严重程度有关，也证实肠道微生物对酒精的保护机制。
Kirpisch通过定量粪培养比较正常人和嗜酒者的肠道菌群发现，酒精中*患者肠道双歧杆菌、肠球菌和乳酸菌种类较少。Chen通过焦磷酸测序对36名酒精性肝硬化患者的粪便微生物16SrRNA基因的V3区域进行检测，发现肝硬化患者的变形杆菌和梭状杆菌数量较多，而拟杆菌数量减少，此外在科属层面，肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌科在肝硬化患者中普遍存在。
另有一项研究测定16SrRNA基因的焦磷酸测序PCR产物，比较酒精中*患者与正常人群的结肠黏膜，研究发现酒精中*患者存在微生态失调，拟杆菌偏少而变形杆菌数量更多，且与血清内*素水平相关。此外，近期一项有关酒精依赖的文章提出肠道通透性增加与肠道菌群改变有关。
目前针对ALD患者抑制小肠细菌过度生长（SIBO）的治疗研究较少。一项小型随机双盲实验发现使用益生菌VSL#3（亿短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、活性副干酪菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌）治疗3个月后可抑制酒精性肝硬化患者的SIBO。
另一项随机、多中心试验中，例住院进行酒精戒断治疗的酒精性肝炎患者，分别给予细小乳酸菌/粪链球菌（mg/d）或安慰剂，共治疗7天。结果发现益生菌组粪培养中大肠杆菌的数量低于安慰剂组。此外，益生菌组的血清脂多糖（LPSs）、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平明显低于安慰剂组，而血清白蛋白水平更高。目前仍需进一步使用宏基因组学和代谢组学研究微生物-宿主间的相互影响。
█▅肝硬化
肝硬化患者的粪便微生物中拟杆菌水平降低，而变形菌、梭菌属水平增高。同时肝硬化患者的自生菌种偏少，如Blautia、氏菌属、Fecalibacterium、Dorea。而肝硬化患者的乙状结肠黏膜的微生物也与正常人群明显不同，如罗氏菌减少，而肠球菌、韦荣球菌、巨型球菌和伯克霍尔德菌增加。
有趣的是，有研究发现肝硬化患者的粪便样本中口腔来源的菌群数量较高。但是通过定量分析，仅发现15个微生物基因也许可用于区分肝硬化和健康人群。进一步研究发现失代偿期肝硬化患者变形菌数量较高。此外，有研究显示肝硬化患者的唾液微生物也发生了显著改变，肝硬化患者中普雷沃氏菌、梭杆菌、肠杆菌和肠球菌在唾液中的含量相对丰富，而梭菌XIV、毛螺旋菌和疣微菌相对较少。通过调节肠道菌群是治疗肝硬化的重要策略。乳果糖是肝硬化和肝性脑病患者的一线治疗用药，近期一项回顾性分析发现乳果糖可减少肝硬化并发症的发生，如肝衰竭、肝肾综合征、静脉曲张出血，并可降低肝硬化死亡率。另有研究证实合生元可抑制大肠杆菌、葡萄球菌的生长，而促进乳酸菌生长。乳酸菌GG可缓解微生态失调，改善内*素血症。质子泵抑制剂与肝硬化患者的感染有关，可能会影响肠道菌群。代偿期肝硬化患者接受2周的PPI治疗后，粪便中链球菌数量显著增加，且与胃泌素水平相关。抗生素可有效预防自发性腹膜炎，减少上消化道出血感染的发生率和死亡率，但目前直接检测抗生素和肠道菌群相关性的文章较少。其中有研究发现利福昔明可改善肝硬化患者的认知水平，减轻内*素血症，增加血清饱和和不饱和脂肪酸含量。粪便中韦荣氏菌科数量减少，而优杆菌科数量增加。但是与氨代谢、氧化应激有关的拟杆菌科、紫单胞菌科等没有明显变化，且对内生菌群没有影响。
一、肠道菌群失调与肝病发生的机制
█▅肠道菌群与慢性急性肝损伤
慢性急性肝损伤是指在肝硬化患者中出现2个及以上多个器官损伤，其预后差，病死率高。一旦患者体内感染产生较高水平的内*素，30d便将出现包括肝脏在内的多个器官衰竭。相关研究证明慢性急性肝损伤疾病中肠道生态菌群失调和患者病死率有一定关系。通过粪便微生物分析发现革兰阴性细菌越多，患者体内发生内*素血症的可能性就越大，而这些内*素含量越高的患者与肝脏轻度改变患者相比不良肝硬化比例明显减低。
█▅肠道菌群与肝癌
目前研究表明慢性肝脏疾病是通过革兰阴性细菌的细胞壁成分LPS结合TLR4激活炎症途径，促进肝脏炎症纤维化、再生并激活抗凋亡信号，促进疾病向HCC进展。通过减少胆汁酸分泌，破坏菌群稳定性，增加炎症因子表达以及提高肠道血管通透性等方式破坏免疫系统导致肠道黏膜屏障受损，同时肠道菌群失调后可以释放脱氧胆酸等促癌物质加快癌症进展。相关研究指出随着肝硬化患者病情进展，患者体内肠杆菌以及来自口腔的韦荣球菌和链球菌比例逐渐增加，同时肠道中螺旋菌比例下降。应用益生菌调整肠道菌群；抗生素抑制或杀死病原菌，减少LPS等炎症代谢产物；抗肿瘤药物抑制消化道微生物群促癌代谢物的产生，同时改善肠道屏障可以中断促癌信号传导途径，延缓原发性肝癌的进展。
既往大量研究证实肠道菌群与肝脏疾病向肝癌方向的进展有极大关系。但是，大部分肠道菌群研究局限于动物模型及粪便微生物样本，并且晚期肝病患者长期服用抗生素、乳果糖等药物，上消化道细菌过度生长等因素并不能明确指出在人体中向肝癌方向进展时相关肠道菌群的变化规律。
二、肠道菌群与肝脏疾病相关并发症
当肝脏疾病进展到一定程度会诱发出相关并发症如肝性脑病、自发性腹膜炎及感染性休克等。肠道菌群失调在肝脏疾病并发症中起到了推动作用。
█▅肠道菌群与肝性脑病
肝性脑病是肝硬化常见并发症，临床上以精神障碍的发展及认知能力的变化分为前驱期、昏迷前期、昏睡期、昏迷期。肝性脑病的发病机制为肠道细菌产生尿素酶催化尿氨酸生成血氨。最近一项研究显示在无菌条件下且无合并脑性疾病的肝硬化小鼠通常会产生全身炎症和高氨血症，表明肠道细菌在肝性脑病中的重要作用。在肝性脑病患者中存在卟啉单胞菌科和肠杆菌科等细菌产生大量炎症物质（包括内*素、IL和TNF），引起全身炎症反应，与肝性脑病进展相关。微生物群在肠道黏膜组织中通过潜在相互作用影响肝性脑病进展，进一步导致细菌的肠易位，引起自发性腹膜炎和败血症。
█▅肠道菌群与自发性腹膜炎
肠道微生物菌群与自发性腹膜炎有着密切的关系。自发性腹膜炎发病机制以一次菌血症过后致病菌在腹水定居假说为主。大约70%的肝脏循环来自门静脉，使得健康人群的肝脏不断暴露于肠道细菌。细菌从肠道易位至肠系膜淋巴结是正常生理学的一部分，而在肝硬化患者表现出病理细菌易位。年的一篇相关文献表明革兰阴性肠杆菌群是肝硬化患者中最常见的微生物，也是在腹水中最常见的易位细菌之一。最近一项研究显示肝硬化合并腹水患者体内有丰富的梭形杆菌及相关蓝藻门菌，可使得血清中含有大量的LPS结合蛋白，从而表明了细菌在肝脏疾病进展中的重要影响。小肠细菌过度生长是导致肝硬化患者细菌移位的主要因素，尤其在空肠中存在大量的结肠细菌。相关研究显示失代偿期肝硬化患者小肠运输时间与代偿期肝硬化患者相比明显延长，自发性腹膜炎患者与代偿期肝硬化患者相比小肠运输时间同样明显延长，且小肠运输时间与肝硬化严重程度呈正相关。肝硬化患者存在营养不良、低蛋白血症症状，肠道黏膜屏障受损，为细菌侵入提供条件。肝硬化患者网状内皮系统功能下降，非特异性体液免疫和细胞免疫异常，一旦体内微生物通过肠系膜淋巴结入血，也就意味着局部与全身免疫系统功能受损，加快了自发性腹膜炎的病程进展。
总结：
肝脏疾病在进展过程中与肠道菌群存在密切关系。“肠－肝轴”理论开创了治疗肝脏疾病的新思路。年《Nature》上的一篇文章将肝脏疾病患者肠道微生物组织代谢变化作为肝硬化相关疾病的研究背景，表明有效的干预肠道菌群失衡有利于延缓或阻止肝病的发生发展。由于“肠-肝轴”的发病机制尚未明确，临床上主要应用抗菌药物和益生菌调节肠道稳态，保护肠道屏障，修复肠道功能，抑制肝脏疾病进展，并且在一些疾病治疗过程中取得一定的效果。在今后研究中如果能够明确“肠-肝轴”病理生理机制，阻断肠道菌群及代谢产物的传导通路，可有效控制肠道菌群紊乱所致的肝脏疾病，从而为肝脏疾病的治疗提供新方向和作用靶点。
参考资料：肠道菌群失调与肝脏疾病的关系[J].临床肝胆病杂志,,34(5):-.
[版权声明]部分图文来源于网络，如涉版权问题，24小时内删除。
据：医脉通肝脏科
END甘常清·复合益生菌粉
零售价：元/盒，1支6g
虫草益生菌粉
零售价：元/提
山东凤凰生物
作为中国益生菌制剂研发与应用的倡导者，
一直倡导健康凤凰、科技凤凰和文化凤凰的理念。
年8月，山东凤凰生物成为中国保健协会
挂牌的“国家营养与保健食品益生菌原料基地”。
年6月12日，山东凤凰生物荣膺
中国保健协会第三届理事会副理事长单位。
如何科学的管理自己的健康生活
健康的道路上，我们是认真的......
感谢您抽出·来阅读此文
更多精彩