前言
“ACLF主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏无论对需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
本期在简要回顾20年来慢加急性肝衰竭（ACLF）概念的提出、发展的基础上，叙述了学界近期在该症的定义与诊断标准方面重要研究成果。同时，在文末罗列了本月（.03.21-.04.20）PUBMED发布的ACLF相关重要文献并附简评。
关于作者：
中国慢（加急）性肝衰竭联盟（ChineseAcute-on-chronicliverfailureConsortium，Ch-CLIF-C）是由上海医院消化内科李海教授牵头，由全国14医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的HBV高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCHLIFE”（ChineseAcuTe-on-CHronicLIverFailurE），包含2个大型队列（入组例的探索队列与入组例的验证队列）。
医学博士，硕士生导师，浙江大医院感染科医师，浙江省医学会肝病分会青年委员。长期从事慢加急肝衰竭的临床及基础研究。参与国家科技重大专项课题“重症乙肝精准诊疗的新技术和新方案研究”，主持国家自然科学基金青年、面上项目各1项，作为主要参与人获得浙江省自然科学奖二等奖1项。以第一作者或通讯作者在JournalofHepatology、Hepatology、LiverInternational、JournalofGastroenterologyandHepatology、HepatologyResearch等肝脏病学专业期刊发表相关论文十余篇。
→主题评述
慢加急肝衰竭（Acute-on-chronicliverfailure，ACLF）是慢性肝病群体中最常见的危重症疾病形式，是导致慢性肝病患者死亡的主要原因之一。自ACLF概念提出后的二十多年时间里，共提出了十多种定义和诊断标准。这些定义和诊断标准在加深我们对ACLF这个疾病认识的同时，也带来一定程度的困惑。本文旨在梳理ACLF定义和诊断标准的历史和脉络，总结现状，并展望未来。
壹
过去
过去二十年历史中ACLF定义、诊断标准的里程碑:
年，ACLF的概念由日本岐阜大学（GifuUniversity）肝病专家HirooOhnishi等首先提出；
年，伦医院（LondonMedicalSchoolandUCLHospitals）的RajivJalan进一步明确其概念，即在既往代偿良好的慢性肝病基础上因为某些诱因而出现急性肝功能恶化；
年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制定的肝衰竭指南第一次提出ACLF的诊断标准；
年，亚太肝脏学会（AsianPacificAssociationfortheStudyoftheLiver,APASL）发布ACLF专家共识；
年，重症医学中的器官衰竭概念正式引入ACLF定义；
年，欧洲肝脏学会慢性肝衰竭工作组（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver-chronicliverfailureConsortium）通过前瞻性、大规模、多中心的临床研究[EASL-CLIFAcute-on-ChronicLiverFailureinCirrhosis（CANONIC）study]，提出了ACLF的新定义和诊断标准。
贰
现状
当前ACLF定义和诊断标准的东西方争鸣导致缺乏全世界统一的ACLF标准。目前分别在各国家地区主流的有5种标准：中华医学会（CMA）肝衰竭指南、亚太肝病学会（APASL）共识、中国乙型重型肝炎研究组[ChineseGroupontheStudyofSevereHepatitisB（COSSH）]标准、欧洲肝病学会慢性肝衰竭研究协作组（EASL-CLIF）标准及北美终末期肝病研究协作组（NACSELD）标准。这些标准的异同见表1。
表1.ACLF诊断标准的差异
ACLF定义和诊断标准的差异源于学术界对于肝衰竭疾病谱的不同理解。西方肝病学界尤其是美国学术界认为在代偿期肝病基础上发生的肝衰竭即为急性肝衰竭。所谓代偿期肝病既包括无肝硬化的慢性肝病（withoutpreexistingcirrhosis），也包括既往未发现的潜在代偿期肝硬化（常见于乙型肝炎，Wilson病及自身免疫性肝炎患者）。其归类的原因可能是认为其本质皆为急性肝损伤打击，其临床表现类似，皆以急起的*疸、凝血功能障碍和肝性脑病为特征。但实际上正是这样的归类方法带来了急性肝衰竭内部的异质性，所以急性肝衰竭又分为所谓的超急性期（hyperacute）、急性期（acute）和亚急性期（subacute）。显然，在排除了所谓的急性肝衰竭患者后，EASL-CLIF、NACSELD所定义的ACLF只可能是限定于失代偿肝硬化患者。而亚太和国内学界更强调慢性基础肝病定义的严格性，因此急性肝衰竭仅限于无基础慢性肝病患者，慢性代偿性肝病基础上的肝衰竭归于ACLF，而认为失代偿肝硬化存在不可逆、渐进式的病情进展，并不纳入ACLF。
由于失代偿肝硬化与代偿性肝病疾病恶化的不同原因和表现，导致了对ACLF的本质理解差异。临床实践证明代偿性肝病的急性恶化绝大部分是由急性肝损伤导致，且基本存在肝脏本身的功能衰竭。部分预后较差的患者在疾病后期可出现肝性脑病、急性肾损伤、循环或呼吸功能衰竭。显然，在这群ACLF患者的自然史中，肝外器官衰竭后发于肝内器官衰竭，仅需考虑胆红素或凝血功能等反映肝脏功能衰竭的参数即可早期识别所有高死亡风险患者。
据此，亚太和国内学界强调肝脏衰竭是ACLF不可或缺的诊断核心。而失代偿肝硬化患者病情恶化的原因则复杂得多，可以是由肝损伤诱发，也可以由感染、出血等其他肝外因素诱发，导致其临床表现更为多样，可表现为不伴有显著升高*疸的肝性脑病、肝肾综合征、循环或呼吸功能衰竭。而这部分有肝外器官功能衰竭而不伴有肝衰竭的患者也有较高的短期死亡率。因此在这个群体中仅用胆红素、凝血功能不足以早期识别所有高死亡风险患者，必须增加肌酐、循环及呼吸功能参数，构成类似于SOFA的所谓多器官功能衰竭诊断体系。由此逻辑，EASL-CLIF定义认为ACLF区别于失代偿肝硬化的主要特点为多器官功能衰竭，而肝衰竭不是必需的。由此可见，以APASL、CMA为代表的东方ACLF诊断标准和以EASL-CLIF、NACSELD为代表的西方ACLF诊断标准二者所定义的是显著不同的人群。
国家地区间的慢性肝病病因学差异加重了东西方关于ACLF诊断标准的争论。亚太地区以我国为代表，HBV是慢性肝病的最主要病因，临床上多见以急性*疸、凝血功能异常为首发表现起病的既往代偿期乙型肝炎患者，过去曾称之为“慢性重型肝炎”，但也不乏失代偿肝硬化患者。欧美国家的慢性肝病以酒精肝、脂肪肝、HCV感染为主，除少数急性重症酒精性肝炎外，以终末期失代偿肝硬化为主。西方国家对亚太尤其是中国的ACLF缺乏足够认识，可能也是导致东西方争论的重要原因之一。
图1肝病连续谱的不同划分体系
贰
未来
协调东西方差异，制定全世界统一的ACLF标准，对于推进ACLF的临床、转化及基础研究至关重要。近来，世界胃肠组织（WorldGastroenterologyOrganization）提出根据慢性基础肝病严重程度的ACLF分型，浙江大医院牵头联合国内12家肝病中心提出的[ChineseGroupontheStudyofSevereHepatitisB（COSSH）]HBV-ACLF标准，均做了有深远意义的尝试。笔者就制定一个公认的ACLF标准提几点个人拙见：
第一，从科学理论上来说，一个理想的疾病人群应由同一病因、具有类似临床表现的个体构成。但各种ACLF的定义中公认的仅是慢性肝病、急性加重、高短期死亡率这三点，因此决定了这是一个内部异质性较大的症候群。另外，从临床实践的角度上考虑，目前对于具有短期内高死亡风险、快速进展的各种慢性肝病急性加重患者，大多缺乏病因特异性、特效治疗措施，而最终的挽救治疗均为肝移植，因此从识别需要肝移植的短期内高死亡风险人群的实用角度出发，将其定义为ACLF，获取世界范围内的观念统一，未尝不是一条可行的思路。同时，在上述框架内，应将ACLF分为存在肝脏衰竭的肝内ACLF（HepaticACLF）和无肝脏衰竭的肝外ACLF（Extra-hepaticACLF），对于理解ACLF的异质性和临床处理有关键意义。人工肝支持、糖皮质激素在前者中有应用价值。
第二，在大部分患者缺乏肝组织活检的情况下，如何定义非肝硬化的慢性肝病是颇为棘手的问题，而在炎症状态下，Fibroscan也有较大偏倚，需要联合B超及影像学专家制定慢性肝病的诊断标准，同时在肝移植标本或经颈静脉肝脏组织活检标本中进行验证。
第三，对于一个复杂的群体，通过预设的病死率和多诊断参数体系，基于前瞻性、大样本、多中心的高质量临床研究数据，反向推导出ACLF诊断标准，是EASL-CLIF的CANONIC研究值得借鉴之处。但CANONIC研究仍有其不足之处：
①诊断指标要选择一些临床常用、方便可及、客观稳定的指标，以利于不同层次、区域的学术交流及临床实践推广应用。CANONIC研究中评价呼吸、循环的氧合指数、多巴胺使用剂量不是简洁的参数；
②短期内高病死率是ACLF的特征，过低的界值否定了ACLF作为一个危重症的内涵并带来过度治疗，过高的病死率界值无法在早期鉴别有进展风险的患者并延误患者的及时治疗，笔者以为应在整体入组研究人群的病死率的基础上仔细考虑，而CANONIC研究预设的15%的28天死亡率仅借鉴了脓*血症研究；
③CANONIC预设的诊断指标界值参考ICU的SOFA标准，导致虽然设置15%的28天病死率为界值，但实际诊断的ACLF患者28天病死率超过30%，说明其预设、经验性的诊断指标界值确定方法存在偏倚，需要基于死亡风险的科学的界值确定方法；
④界定短期内高死亡风险需考量时间点，目前EASL-CLIF定义28天病死率，笔者认为值得商榷，因为研究表明28天后仍有相当部分患者尤其是有既往失代偿史的肝硬化患者发生延迟死亡；
⑤EASL-CLIF的具体诊断标准过于复杂，不利于临床实践应用。
第四，基于前瞻性、大样本、多中心的临床研究数据的诊断标准具有较高的可靠性，但同时依赖于外部独立的高质量队列进行验证。甚至如为了减少病因特异性的人群偏倚，笔者建议可以考虑全球通力合作，汇集欧洲、美国、亚太的前瞻性队列数据，以建立全球统一标准。
第五，深入理解ACLF的发病机理，提炼与临床诊断标准相契合的、与病因无关的、固有的病理生理特征，对提升ACLF诊断标准的内涵具有重大意义。
总之，笔者以为，一个广泛公认的标准需要基于广泛公认的共识（Recognizedprinciple），客观可信的数据支持（Reliabledata），可重复的结果（Repeatableresults）以及简明易解的呈现形式（Readablepresentation）的4R原则。“等闲识得东风面，万紫千红总是春”，现在是ACLF研究最好的时代（Primetime），百花齐放，百家争鸣，思想交融，火花碰撞。目医院参与的全国多中心、前瞻性、注册临床队列研究-中国慢加急肝衰竭研究[ChineseAcuTe-on-CHronicLIverFailurEStudy,CATCH-LIFE]已完成初始队列和验证队列的随访工作。笔者期待，与COSSH研究一道，CATCH-LIFE研究通过其高质量临床数据在ACLF的世界舞台上发出强劲的中国之音！
近1月ACLF的研究统计及简评
.3.20-.4.20在Pubmed上共新在线发表关于ACLF的综述+论著10篇，涉及诊断、肝移植、并发症、发病机制、其他治疗以及预测预后等各个方向，具体数据见下图：
1MortalityofAcute-on-ChronicLiverFailureUsingTwoDefinitionsinPatientswithCompensatedCirrhosis.
Hepatology.Mar20.doi:10./hep..（定义与诊断标准）
简评：此项大规模回顾性研究利用美国退伍*人数据库分析了近10年来8万多代偿期肝硬化患者中ACLF的发生率和特征，发现利用EASL-CLIF标准诊断的ACLF患者是APASL标准的4倍，同时APASL-ACLF患者28天和90天死亡率分别为41.9%和56.1%，略高于EASL-CLIF-ACLF的37.6%和50.4%。
这项研究再次证明APASL标准和EASL-CLIF标准所定义的ACLF是显著不同的人群，同时反映了：①在美国，代偿期肝硬化出现首次失代偿事件表现为肝衰竭的很少，表现为肝外器官衰竭的多，这和亚太尤其是中国截然不同；②APASL-ACLF并不比EASL-CLIF-ACLF病情轻，其诊断标准中的腹水要求是显性腹水，这点开展研究时值得注意。
2SundaramV1,ShahP1,WongRJ,etal.Patientswithacuteonchronicliverfailuregradethreehavegreater14-daywaitlistmortalitythanstatus-1apatients.Hepatology.Mar25.doi:10./hep..（肝移植）
简评：此研究探讨ACLF肝移植的器官分配问题。status-1a是肝移植的最优先级，包括超急性期的急性肝衰竭、原发性移植物失功等预期存活期小于7天的危急情况，此研究通过美国器官移植数据库（UNOS）的数据分析发现EASL-CLIF定义的Grade3-ACLF（3个器官衰竭及以上）的14天内死亡率高于status-1a，且风险独立于用于终末期肝病器官分配的MELD-Na评分。
最近另一项研究发现Grade3-ACLF移植术后的1年存活率仍高达75%，但仅有35%的患者能够接受移植。这启示我们至少应该把Grade3-ACLF置于与status-1a同等重要的优先级，且在等待期间需要充分进行器官支持，以赢得移植机会。另外，MELD-Na评分是否适用于ACLF患者的移植器官分配值得进一步研究。
3PraktiknjoM,CleesC,PigliacelliA,etal.SarcopeniaIsAssociatedWithDevelopmentofAcute-on-ChronicLiverFailureinDe