肝硬化的治疗原则
肝硬化诊断明确后，应尽早开始综合治疗。治疗的目标是通过抑制肝脏炎症，恢复肝脏结构的完整性，逆转肝纤维化，恢复门脉和动脉系统的循环，以及正常的肝细胞数量和功能。理想的治疗策略是阻止肝硬化进展，而不是治疗已经发生的并发症。按照我国指南推荐的5期分期法，对于代偿期肝硬化来说，治疗目的是防止失代偿肝硬化的发生；对于1a期的患者来说，治疗目标是防止临床显著门脉高压的发生；而对于已经处于失代偿期肝硬化的患者，治疗的目标应该是防止进一步失代偿、肝移植及死亡的发生。因此,对于肝硬化,特别是失代偿肝硬化,应该从两个方面进行治疗，即针对病因治疗和针对肝硬化发生、发展的关键发病机制进行治疗。
1.对病因的治疗
病因治疗是肝硬化治疗的关键，只要存在可控制的病因，均应尽快开始。目前，能够控制病因的药物手段包括针对乙型肝炎病*（hepatitisBvirus,HBV）、丙型肝炎病*（hepatitisCvirus,HCV）感染的抗病*药物，治疗自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）的激素或免疫抑制剂，治疗原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）的熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid,UDCA）等。早期一项随机安慰剂对照研究显示，在慢性乙型肝炎合并进展期纤维化和肝硬化（Ishak4-6）的患者中，应用拉米夫定平均治疗32.4月后，7.8%的患者出现了疾病进展，其中3.9%发生了肝细胞癌；而安慰剂对照组则为17.7%和8.8%。慢性丙型肝炎治疗进入直接抗病*药物(direct-actingantiviralsagent,DAA)时代后，失代偿期的患者也可以获得治疗。一项基于索磷布韦的DAA治疗HCV感染失代偿肝硬化（CTPB级）患者24周后，95.5%的患者可获得12周持续病*学应答；中位观察11月后，61.8%患者由CTP-B变为CTP-A,33.7%仍保持不变，仅4.5%恶化为CTP-C级；肝功能及MELD评分有所改善。一项大型队列研究显示，经UDCA治疗的PBC患者的10年累积无肝移植生存率高达79.9%，未经UDCA治疗组的比率为60.7%(p＜0.)；此外在疾病所有阶段（UDCA治疗肝硬化病人占15.8%），无论是UDCA一年后是否达到生化应答，应用UDCA组发生肝移植或死亡风险仍低于未治疗组；同样在肝硬化组，应用UDCA与无肝移植生存率相关。我国的一项应用免疫抑制剂治疗AIH相关肝硬化的回顾性研究显示，经强的松单用或联合硫唑嘌呤治疗后，治疗组疾病进展的发生率明显低于未应用免疫抑制剂的肝硬化患者（20.5%vs54.2%）。以上数据说明，病因治疗可以有效阻止肝硬化的进展，降低死亡率。
2.针对关键发病机制的治疗
2.1降低门脉压力的治疗
门脉高压和肝储备功能受损是肝硬化的主要表现。门脉高压是造成血液动力改变的始动因素，它贯穿病程始终，且随着失代偿的出现，门脉高压导致的血液动力学异常表现更为突出，是各种并发症的基础，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝肾综合征、肝肺综合征、门脉高压性肺动脉高压及肝硬化心肌病等，肝性脑病也是肝硬化所致门体分流和肝脏代偿功能下降的结果。因此，有效降低门脉压力，可以延缓肝硬化疾病进展、降低失代偿事件发生的几率。
(1)非选择性β受体阻滞剂（nonselectiveβblocker,NSBB）。这类药物通过抑制β1受体降低心室率，通过抑制内脏血管的β2受体，导致内脏血管收缩，减少门脉血流量而降低门脉压力。卡维地洛同时具有抑制α1受体的作用，导致门静脉扩张，从而降低门静脉阻力。NSBB与内镜下治疗已广泛应用于食管胃底静脉曲张出血的一级和二级预防中，可有效预防出血，但不能降低远期死亡率。而最近一项随机RCT研究显示，代偿期肝硬化患者长期服用普萘洛尔1年，HVPG较基线降低10%或＜10mmHg的患者，随访3年期间发生失代偿的比例6%，明显低于HVPG未达以上标准的患者。这一结果提示，持续有效降低门脉压力，可阻止疾病进展，减少失代偿事件的发生。
(2)他汀类药物。他汀类药物通过增加肝脏内一氧化氮含量，扩张门静脉，降低门静脉压力。此外，他汀类还具有改善窦内皮细胞功能，改善肝脏微循环，减少缺血再灌注损伤，抑制纤维化等作用。目前，他汀类药物用于肝硬化的治疗研究较少，且降低门脉压力的效果低于NSBB。一项针对失代偿肝硬化患者的安慰剂对照研究显示，辛伐他汀不能降低再出血率，但可以改善患者的两年生存率，可能与其降低患者的心血管事件发生有关。因此，有人建议对于存在代谢或心血管危险因素的肝硬化患者可以使用他汀类药物治疗。
(3)经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS）。TIPS治疗可持续有效的降低门脉压力，改善血液动力学。常用于经内科药物治疗和内镜治疗失败的急性静脉破裂出血的“挽救性”治疗及HRS和难治性腹水的治疗。早期实施TIPS（72小时内，最好24小时内）可显著降低急性出血失败率或再出血率，近期及远期的生存率明显提高，最新的荟萃分析显示，CTP-B/C级患者均可获益，1年死亡风险降低36%。TIPS还可有效治疗HRS。一项meta分析显示，经TIPS治疗后，1型和2型HRS患者1年生存率分别为47%和64%，93%和84%的1型和2型HRS患者的肾功能得到改善。
(4)垂体后叶素、生长抑素及其人工合成衍生物通过收缩内脏血管发挥降低门脉压力的作用，也广泛用于急性食管胃底静脉曲张出血及肝肾综合征的治疗。这些药物可有效治疗出血，降低短期内再出血风险或有效降低血清肌酐水平，促进HRS恢复，但均不能改善长期生存率。
上述治疗可以有效减低门脉压力，但对于长期改善血液动力学，特别是终末期肝硬化的血液动力学效果不甚理想，早期开始减低门脉压力治疗，有可能减慢血液动力学恶化的速度，从而在一定程度上改善预后。但在临床应用中，特别是失代偿期患者，还应注意其禁忌症和不良事件的发生。NSBB不能用于“窗口期”及存在门脉高压性肺动脉高压的患者。有研究显示，NSBB治疗可使肝硬化门脉血栓形成风险增加5倍。TIPS治疗同样会加重右心功能不全，因此禁用存在门脉高压性肺动脉高压的患者，对于在肝肺综合征患者中进行TIPS手术也存在争议。此外，术后肝性脑病的发生率增加。他汀类药物，用于CTP-C患者时的剂量可能需要调整，并可能引起药物性肝损伤。
2.2抗感染治疗
失代偿肝硬化患者发生细菌感染后，死亡风险增加3.75倍，1个月和1年的病死率可达30%和63%。感染不仅可以直接造成患者死亡，也可引起严重并发症，如高动力循环状态、SBP、肝性脑病（hepaticencephalopathy,HE）、上消化道出血、HRS、门静脉血栓形成（portalveinthrombosis,PVT）和ACLF等，从而加速病情进展，导致患者死亡。肝硬化患者出现门脉高压后，肠道菌群及肠道通透性的改变，导致细菌易位，进入循环系统，通过病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMP）作用于免疫细胞，后者释放细胞因子和炎症因子导致内脏血管扩张，加速血液动力学障碍。因此，感染是肝硬化发展的关键机制之一。回顾性研究显示，服用利福昔明可降低包括HE、SBP和消化道出血在内的多种严重并发症的发生。但尚需前瞻性研究进一步证实。
2.3抗凝治疗
PVT是肝硬化常见的并发症之一。急性完全闭塞性PVT可以在短时间内增加门静脉压力，加重腹水程度、增加静脉曲张破裂出血风险及内镜下止血的失败率和再出血率。当PVT累及肠系膜上静脉时可导致肠缺血坏死、穿孔、休克甚至死亡。PVT可增加肝硬化患者肝移植术后30天和1年死亡率。抗凝治疗可有效获得血栓再通，但抗凝治疗对肝硬化预后生存的影响，目前仍存在争议。但最近的一项研究显示，肝硬化合并PVT患者经过抗凝治疗有更好的预后，低分子肝素在减少失代偿及改善生存率方面可能更有优势。研究发现肝硬化合并PVT患者经过抗凝治疗后的存活率更高，低分子肝素在减少失代偿及改善生存率方面可能更有优势且与未接受抗凝治疗的患者相比，接受抗凝治疗的肝硬化合并PVT患者的静脉曲张出血率明显降低(OR=0.)，获得完全再通的患者比非完全再通（无再通和部分再通）的患者似乎有更高的生存率。等待肝移植的患者存在PVT和肠系膜上静脉血栓是抗凝治疗的绝对适应症.
3.肝移植
目前,原位肝移植仍然是治疗终末期肝病及包括肝癌在内的各种并发症最彻底最有效的手段。
作者：王宇王民张冠华
首都医科医院肝病中心
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