*炎刘薇翻译赵双平校对
摘要
简介：在过去二十年中，脓*性脑病（SE）被认为是临床的难题，入院时和住院期间患者的患病率很高。SE与死亡率增加相关，并可能导致一些疾病发生率增加，例如长期认知障碍。
涵盖的领域：本综述阐述了脓*症相关性脑病和脑炎的病理生理学，包括血脑屏障功能障碍和由内源性或病原体衍生化合物激活内皮细胞和小胶质细胞引起的神经炎症，微血管调节受损和脓*性休克引起的缺氧以及神经递质的失衡。组织学发现证实了感染性栓子和感染迁移性脑炎与SE之间的连续性。文章将讨论用于诊断SE的技术和生物标记，已建立的治疗选择以及目前的一些仍在实验中的方法。
专家评论：向临床医生提供一些有前途的展望，包括通过新的成像技术进行诊断，以及一些扩展适应症的药物临床实验如他汀类，促红细胞生成素和米诺环素等。
关键词：败血症，脓*性性脑病，神经炎症，小胶质细胞激活，认知障碍
1、介绍
脓*症是一种常见的、经常致命的疾病，在美国每年的死亡人数与急性心梗的死亡人数一样多，年治疗脓*症的总费用为亿美元。脓*性脑病（SE）或脓*症相关性性脑病（SAE）或脓*症相关性谵妄（SAD）临床上十分常见，上述情况在败血症患者入院时的患病率高达30%。根据研究30-70%的院内脓*症和全身炎症反应综合征（SIRS）患者出现SAD。其临床表现可能有所不同，但最重要的特征之一是意识水平的改变。SAD是一个多因素的过程导致弥漫性脑功能障碍，它由对感染的全身炎症反应引起并且缺乏中枢神经系统（CNS）感染的证据。它与发病率和死亡率上升，特别是在重症监护室（ICU）发病率和死亡率上升有关，许多幸存者患有长期认知缺陷，例如注意力和记忆广度受损以及语言障碍。脓*症导致新的永久性神经认知障碍的可能性很大，尤其是老年人，影响他们独立生活的能力。脑干、杏仁核和海马体的损伤可能是死亡率、心理障碍和认知障碍增加的原因。
在最近一项包含42项研究的荟萃分析中，SAD被认为是入院后死亡率的一个预测因子，导致机械通气时间延长，ICU和一般住院时间延长，并增加出院后认知障碍的风险。持续SAD与12个月后日常生活活动中残疾风险增加和感觉运动功能恶化相关。
虽然SAD是一个常见的问题,并导致更高的死亡率和长期功能障碍，但通常可能因为主管医师的不注意导致诊断不足。然而，在过去十年中对于这个问题的认识不断增长。在各种各样的测试中，欧洲和美国实践指南推荐的院内成人混淆评估方法（CAM）和CAM-ICU对ICU患者最有效和可靠的筛查方法。最近，欧洲谵妄协会和美国谵妄协会根据DSM-5标准修订了谵妄诊断标准，现在将“意识”变为“注意力的变化”，从而强调了不同等级的所有患者出现谵妄的主要特征变化：除了昏迷。脓*症和脓*性休克的定义最近才被重新修订。序贯性[脓*症相关]器官衰竭评估评分（SOFA）是识别有脓*症风险的患者的合适工具：增加≥2分与住院死亡率10%相关。简缩版的快速序贯性（脓*症相关）器官衰竭评估（qSOFA）评分是一种合适的床边测试，包括精神状态改变、收缩压和呼吸频率，并为住院死亡率提供了有效预测。
2、诊断评估
大多数情况下，电生理检查和CT或MRI等神经影像学在诊断SAD是不需要的，但如果病人在镇静剂被代谢掉，或者其他身体功能有所改善，仍有持续昏迷、谵妄或意识水平下降，这些检查则需要考虑实行。
脑CT平扫（CCT）即使在ICU病人中也容易实施，因此通常在存在上述情况的病人都会进行CT平扫。然而，由于SAD没有特定的模式，CCT通常是没有特征性的改变。它有助于排除颅内出血和其他较大的脑梗死或脓肿等需要手术的情况。脑磁共振成像（CMRI）是一种信息量更大但却受到更大影响的成像技术。可见到罕见的谵妄原因，如多发性栓塞性中风、脑白质病变或后部可逆性脑病。一些研究发现，与健康对照组相比，脓*症患者的体感诱发电位（SEP）发生了变化，但据作者所知，到目前为止还没有系统地研究SEP异常与SAD的关系。只有在持续昏迷的情况下，才应定期进行SEP。
与诱发电位的研究相比，脑电图（EEG）在检测SE和SAE脑功能紊乱方面更具前景。在一篇包含17项研究的系统性综述证明了EEG在监测SAD的诊断价值，EEG异常发生率很不一样，但多数谵妄患者存在一定程度的谵妄病理学表现。然而，只有一项研究表明，脑电改变与SAD的严重程度相关。此外，在一项前瞻性研究中，比较39例SAD患者的预后（生存或死亡），发现脑电图示对感觉刺激缺乏反应与死亡有关。同样，例脓*症患者的脑电图分析显示，脑电图反应性缺失或以δ为主的背景与死亡率增加有关。
3、SAE的病理生理学
SAE的病理生理学仍不完全清楚。这些特征被认为包括弥漫性神经炎症和血脑屏障（BBB）渗漏，导致直接的细胞神经损伤，海马、杏仁核和蓝斑神经元凋亡。其次是循环功能障碍导致自我调节受损，最后兴奋性*性的神经递质失衡也显著导致大脑功能障碍（图1）。下面将详细讨论这三种主要的病理生理效应。
3.1神经炎症
在过去已有许多病理生理途径假说被提出。目前似乎可以肯定的是，炎症似乎是大脑功能紊乱的起点，因为全身炎症导致感染和败血症期间大脑内环境平衡的重要变化。
目前已部分理解全身性炎症如何影响大脑并导致SAE，特别是血源性炎症化合物如何进入中枢神经系统，尽管大脑通常受到BBB的保护。对败血症动物模型的研究表明，细胞因子通过特异性摄取在BBB上的转移：细胞因子可以通过特异性载体的主动转运穿过BBB，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素-1（IL-1）和IL-6。然而，这种进入大脑的方式只涉及大约1%的循环细胞因子。使用敲除小鼠的研究表明，TNF在BBB上的转运几乎完全依赖于其受体TNFR1和TNFR2。16%和50%的完整细胞因子分别输送到脑脊液（CSF）和脑实质，通过放射标记的全身给药IL-6进行测量。然而，这种相对少量的IL-6在生物学上是活跃的，并且通过调节BBB处的Na-K-Cl协同转运功能有助于维持脑离子平衡。
炎症介质到达大脑的其他途径是脑室周围器官（CVOS），脉络丛。在CVOS中，不仅炎症的内源性介质，而且病原体的促炎产物可以穿过BBB。
进入大脑循环的细菌产物的比例似乎很低。在脓*症期间，脑内、血管内皮和循环白细胞内的免疫细胞间的相互作用可能是引起小胶质细胞活化的主要原因。小胶质细胞和中枢神经系统巨噬细胞与循环白细胞之间的相互作用有以下几种方式：（i）细胞因子通过BBB（生理情况下的CVOS，病理情况下的BBB损伤部位）中的渗漏双向传递；（ii）内皮细胞和血管周围巨噬细胞通过循环或脑源性化合物激活；（iii）迷走神经。
BBB的崩解可能由IL-1、TNFα和一氧化氮（NO）介导。尽管神经炎症为了保护大脑，但它往往对神经元有害。小胶质细胞是中枢神经系统中主要的免疫细胞。一旦被内源性或外源性刺激激活，它们会释放各种细胞和趋化因子，以清除细胞碎片、*素或杀死病原体。这种激活导致BBB进一步破坏，产生包括活性氧在内的神经*性物质。这种神经元损伤的机制不仅发生在细菌性脑膜炎中，也发生在SAE中。
从中国ICU患者收集的临床数据表明，T细胞也参与了SAE的神经炎症反应。脓*症患者的CD4+T淋巴细胞较少，CD4+/CD8+比率较低，系统循环中自然杀伤（NK）细胞比例较高。CD4+T淋巴细胞的百分比与SAE的发展呈独立的负相关。
3.2.受损的血管功能
脓*症患者常出现脑灌注异常，似乎是SAD中仅次于神经炎症的诱发因素。在一项对30名严重脓*症或脓*性休克患者的研究中，受损的脑自动调节（通过脑血流速度和动脉血压的比值来评估）与SAD的发生有关。在一小部分类似的患者中，脑血管自动调节紊乱（根据经颅多普勒超声测量的大脑中动脉平均动脉压和血流速度）与SAD相关（第1天的自动调节紊乱与第4天的SAD相关）并且与C反应蛋白水平（CRP）显著相关。较高的CRP水平也能预测长期急性脑功能障碍，这是一项针对镇静患者的初步研究，这是一个参与“最大限度地提高靶向镇静效果和减少神经功能障碍”（MENDS）试验的亚组患者。系统循环中血管反应性降低的一个因素似乎也有助于：在一项对脓*症或呼吸衰竭的ICU患者的前瞻性队列研究中，外周动脉张力评估的内皮功能受损表明更多的谵妄/昏迷天数。
3.3.神经递质失衡
神经递质失衡似乎也与SAE有关。脓*症的介质，如细胞和趋化因子以及NO调节大脑中的神经传递，影响β-肾上腺素能和γ-氨基丁酸（GABA）能系统、中枢胆碱能调节以及血管加压素合成。芳香氨基酸和支链氨基酸之间的定量关系在SE中不平衡，导致去甲肾上腺素、多巴胺和血清素等神经递质的减少。神经递质多巴胺、乙酰胆碱和GABA均在感染性脓*症患者中发生改变。乙酰胆碱缺乏和多巴胺过量显然是影响最大的变化。然而，预防性短期使用利伐司他明胆碱酯酶抑制剂不能降低老年患者择期心脏手术后谵妄的发生率。
4．生物标志物
为了寻找合适的生物标志物来诊断或预测SAE的发生率或持续时间，许多研究评估炎症介质的改变，然而部分揭示了相反的结果。在危重患者急性脑功能障碍持续时间关系的临床研究中，炎性标志物降钙素原和CRP的增高可预测SAD的延长，不管病人是否有败血症。这与其他数据相反，有数据表明，如果机械通气ICU患者CRP浓度较低，他们患谵妄的风险更大。机械通气拔管后24小时发生谵妄的患者的前降钙素和白细胞介素6的水平高于未出现精神错乱的患者，但在0小时时没有出现这种差异。值得注意的是，对于感染性和非感染性患者而言，谵妄发生与生物标志物调节之间的关系表明炎症过程是SAE的起源。相比之下，Tomasi和他的同事们认为导致SAE的途径不同于导致谵妄的途径，因为他们发现对比其它疾病导致的谵妄，在SAE患者中存在更高水平的脑源性神经营养因子（BDNF）、血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、血小板源性生长因子ab/bb和RANTES。在一项荷兰观察性研究中，对名有或无败血症/SIRS和谵妄的ICU患者，血液中的IL-8水平与发生谵妄的感染病人有关，而IL-10和Aβ1-42/1-40血浓度与非感染病人的谵妄发生有关。在最近的一项巴西的对于ICU病人的前瞻队列研究中发现，只有谵妄患者的血浆TNF受体stnfr1和stnfr2、脂联素和IL-1β水平升高，与脓*症无关。这些数据和其他数据强调了镇静本身是SAD的独立危险因素的假设。
在严重脓*症中存活的大鼠的大脑中，β-淀粉样肽（Aβ）的浓度增加，脑组织中突触蛋白的水平降低。这些发现与长期认知障碍有关。
5.SAE的死后组织学
脓*症是一种严重的全身炎症状态。宿主最初试图通过炎症消除致病病原体，往往导致适应不良的炎症反应，导致显微镜下的BBB分解和神经元死亡，临床上出现SAD症状。SAE无特征性的组织学改变。在一项尸检研究中，13名死于败血症的患者与17名对照组患者进行比较，发现灰质中的小胶质细胞明显活化。小胶质细胞的激活与年龄无关。虽然过去这些脓*症诱导的变化被认为是可逆的，但这不再是普遍认为的假设。
对12例SAE患者的尸检分析显示，8例患者出现微脓肿，4例患者出现脑皮质星形胶质细胞和小胶质细胞增生，这与代谢性脑病有关。其他发现包括脑梗塞、脑紫癜、多发性小白质出血和脑桥中央髓鞘溶解。
23例死于败血性休克的尸检患者的免疫组织化学显示，所有患者均出现缺血，出血、微脓肿和多灶性坏死性白质脑病。图3所示的尸检病例代表严重败血症性休克中从不可见的缺血损伤到大范围脑组织坏死。神经细胞凋亡在自主神经核团中最为明显，并与iNOS的表达相关。最有可能的是，在此期间发生的神经病理学改变是导致长期缺陷的永久性神经损伤的起点，如败血症后的永久性认知功能下降。
5.1感染迁徙性脑炎和败血症性栓塞性脑炎的病理生理学和形态学
与大量有关SAE的资料相比，有关感染迁徙性性脑炎（SME）和败血症性栓塞性脑炎（SEE）的研究很少。虽然最常见的症状是细菌性心内膜炎并发症，连续的感染性脑栓子导致多发性中风，但SME可由体内的任何细菌或真菌病灶引起，并以微脓肿为特征。12名患者中有11名进行了腰椎穿刺，脑脊液分析显示有炎症。由于炎症是中SME的一个重要标志，SME的临床症状可以类似于SAE，特别是在意识改变的情况下。早期抗生素治疗可改善结果。与合并脑梗塞和坏死的SEE和SAE相比，SME的特点是弥漫性轴索损伤和皮质下白质脱髓鞘，以及海马形成的齿状回神经元凋亡增加，而缺血损伤和神经元坏死则无法检测到。对例器官移植后尸检病例进行系统调查，发现26例神经病变，其中骨髓移植后1例SME，肝移植后3例SME，心肺移植后5例尸检中也有SME病例。SME、SEE和SAE代表连续性的极端情况：出于临床目的，需要使用适合常规使用的方法来区分（CMRI，不太敏感的CCT）并充分治疗这些情况。
6．SAE动物模型研究炎症
动物模型是研究SAE病理生理的常用工具。大多数实验研究使用两种不同啮齿动物模型中的一种：通过全身应用内*素如脂多糖（LPS）或盲肠结扎穿孔（CLP）诱导内*素血症。这些动物模型显示，大脑皮层的血流减少，大脑皮层的葡萄糖摄取减少，尾状核、海马和丘脑、皮质中的小胶质细胞活化和皮质和海马的神经元密度下降，神经元丢失和皮质胆碱能神经支配减少，长时间的认知障碍，从而模仿人类病理学。可以推测，这些动物模型是否真正代表了由于大脑弥漫性功能障碍或严重疾病行为导致的脑病状态，以及自主神经内分泌行为的改变。最有可能的是，在SAE和严重疾病行为之间存在一个连续的、不明确的界限。
补体级联反应的激活已在包括SAE在内的许多脑部炎症性疾病中得到证实，并被认为是先天免疫反应的一个组成部分。C5a是一种在趋化过程中吸收的过敏*素。内*素血症诱导后，C5a受体先在大脑内皮上调，然后在邻近内皮的小胶质细胞上调，最后在深部脑实质上调。接下来，小胶质细胞进一步释放促炎细胞因子并增强其吞噬能力，激活的星形胶质细胞有助于维持这一过程。
作为原理的证明，通过全身应用抗C5a中和抗体来阻断C5a及其受体，降低脂多糖诱导的脑室旁核神经元活化并减少腹膜脓*症患者垂体功能障碍。对C5a的抑制也可能会导致疾病的发生。然而。C5a抑制也许有不利，因为BBB开放是对感染的正常反应并使病原体相关化合物进入大脑变得容易，从而使适当的宿主反应。C5a的下调降低了皮质酮的作用，降低了病原体相关分子模式的表达。用C5a受体拮抗剂或抗体和C5缺乏小鼠治疗的啮齿动物不能对内*素血症产生发热反应。此外，C5a可能通过调节谷氨酸受体glutr2来减弱凋亡途径，从而发挥神经保护作用。除了补体系统之外，胰岛素似乎对促炎性细胞因子的释放有调节作用。它降低了败血症大鼠的IL-1、IL-6和TNF的蛋白质浓度以及S和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的水平。N-乙酰半胱氨酸联合去甲氧胺治疗SAE的阳性数据说明氧化损伤对脑损伤的贡献。谷氨酸释放抑制剂riluzole的保护作用表明，兴奋性氨基酸在SAE诱导的神经元损伤的病理生理学中的作用。
7、治疗
7.1、既定疗法
相当多的潜在疗法已经被测试过，对于脓*症（因此也间接为SAE）没有任何的好处。其中包括NO抑制剂、toll样受体（tlr）-4拮抗剂tak、非选择性iOS抑制剂、抗肠杆菌科常见抗原（eca）抗体、粒细胞集落刺激因子、抗内*素单克隆抗体、HA-1a、抗NF抗体和IL-1受体激动剂。没有特殊的、有证据支持的的SAE治疗方法。对于脓*症和脓*性休克患者，我们参考已建立的国际指南。一般来说，机械通气和镇静作用的持续时间应尽可能短，因为死亡率随着持续镇静/通气作用的时间增加而增加。药物治疗的主要方法是抗生素治疗，留取培养后，应尽早开始治疗。当感染性休克的病人在没有抗生素治疗的情况下超过1小时，抗生素给药每延迟1小时死亡风险呈线性增加。氢化可的松对无休克的严重脓*症患者的疗效一直是一个有争议的问题。最近一项对截至年的研究的荟萃分析发现，没有证据支持或否定任何剂量的类固醇在脓*症患者中的效用。最近一项对脓*症患者的试验评估了连续5天每天输注毫克氢化可的松，然后逐渐减少剂量直到第11天，以确定氢化可的松是否能预防脓*症休克的发生，但没有显示出积极的效果。氢化可的松治疗败血症性休克仍然存在争议，因为大多数研究没有显示死亡率降低，即使在肝硬化和败血症性休克患者的相对肾上腺功能不全的情况下也是如此。
其他治疗策略旨在预防/治疗谵妄，例如加强正常的昼夜睡眠周期和频繁的提示时间、地点、外部景观和住院原因，以及鼓励口服液体以防止脱水。应考虑先前存在的残疾，如视力和听力障碍的影响，并在适当时使用听力设备和眼镜。早期活动有助于减少精神错乱的天数，尤其对老年人和重病患者群体有帮助。在ICU中断镇静的白天进行早期的运动和活动也被证明是有益的。在这种情况下，识别可去除的危险因素也很有用，例如膀胱导管，并在可行的情况下将其移除。最后但并非最不重要的是，必须确定具有抗胆碱能、抗组胺能或其他精神病诱导特性的药物，并尽可能停止使用。抗凝应谨慎使用：死于败血症性脑炎的患者经常发生继发性脑出血。这种并发症与静脉注射大剂量抗凝剂显著相关。
7.2。他汀类药物预防SAE
由于他汀类药物已知对炎症和凝血具有多效作用，因此最近成为治疗谵妄的几项试验的焦点。前一天晚上服用他汀类药物可降低第二天出现谵妄和较低的CRP水平。然而，当控制CRP后来评估他汀类药物与谵妄的相关性时，其效果没有达到统计学意义。在对ICU患者进行的一项前瞻性队列研究中，他汀类药物的使用与SAD的发生率降低相关，停用以前的他汀类药物的摄入与谵妄风险增加相关。然而，罗舒伐他汀不能同时降低SAD和认知障碍，这项研究并没有取得优势。辛伐他汀是否能改善机械通气危重患者的谵妄风险的试验正在进行中；
7.3实验方法
7.3.1.在实验小鼠中，脂多糖会导致认知障碍，伴随着白细胞介素-1β、丙二醛、裂解半胱天冬酶-3浓度的增加以及海马结构中的突触异常。用EPO治疗可减少认知障碍和形态学改变。在大鼠腹腔注射脂多糖后，持续输注胰岛素导致皮质、下丘脑和脑组织中IL-6、TNFα、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和S-蛋白浓度降低。据报道，低分子肝素（LMWH）通过调节一系列介质，如IL-1β、丙二醛、toll样受体4、核因子kappab、p65、诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶-2和高迁移率族box-1蛋白，来保护机体免受内*素诱导的认知缺陷。在啮齿类动物模型中，乙酰胆碱酯酶抑制剂huperzineA（hupa）通过减轻神经炎症和恢复胆碱能神经功能缺陷来降低LPS给药后的认知缺陷。
7.3.2.涉及活菌的模型
有几项研究——其中大多数使用CLP模型——聚焦于降低脓*症认知能力损害的机制探讨。有一些辅助治疗方案能够最大限度地减少认知长期缺陷：例如，在啮齿类动物模型中，用吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂1-甲基-D，L-色氨酸治疗可减少败血症后的认知缺陷。此外，IL-1β受体1的抑制可拮抗SE中IL-1β诱导的长期增强（LTP）缺乏，用天然酚白藜芦醇治疗可在空间记忆任务中获得更好的表现，并在SAE期间抑制小胶质细胞中的NLRP2/IL-1β轴。败血症大鼠可溶性CD40L水平较高。通过阻断CD40-CD40L的激活，由炎症标记物的小胶质分泌引起的长期认知能力下降降低了。在多微生物败血症的几种动物模型中，静脉注射抗坏血酸可以通过抑制氧化应激和维持非稳态来恢复微血管功能和提高存活率。CLP后小鼠脑组织中NADPH氧化酶活性增加，诱导型一氧化氮合酶上调，严重的神经元损伤。通过使用自由基清除剂依达拉奉预防组织病理学变化。N-乙酰半胱氨酸加上去甲氧胺，但不是它们的单独使用，在CLP诱导的败血症大鼠模型中预防了记忆损伤。抗氧化剂的联合使用也减轻了败血症诱导后6小时海马结构中的氧化损伤。在一个腹腔注射粪浆的模型中，在脓*症诱导后6小时开始用厄他培南或美罗培南进行治疗，在诱导前30分钟皮下注射一种NADPH氧化酶抑制剂apocrin，不影响疾病的严重程度或死亡率，但减少了活性氧的产生、海马氧化损伤、星形细胞活化、星形细胞增多和认知障碍。
在CLP大鼠模型中，促红细胞生成素可能通过Janus活化激酶2/信号转导子和转录激活子3（JAK2/STAT3）或/和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt途径生效。在大鼠中，CLP后，通过立体定向将抗CD40抗体应用于海马体，抑制了小胶质细胞的激活。这种治疗减少了脑炎症、氧化损伤和BBB功能障碍，改善了败血症幸存者的长期认知障碍，但没有降低死亡率。在同一模型中，单次脑室注射米诺环素可防止败血症后海马体氧化损伤和炎症标志物的增加，并改善长期认知能力。CLP后立即连续6天腹腔注射线粒体靶向肽SS-31，保护了SE小鼠线粒体的完整性，减少了认知缺陷。在CLP后的大鼠中，γ-分泌酶抑制剂n-[n-（3,5-二氟苯乙酸基）-1-丙氨酸基]-s-苯基甘氨酸T-丁基酯（DAPT）降低了Notch受体胞内结构域（NICD）和聚腺苷二磷酸（ADP）-核糖）聚合酶-1（PARP-1）的浓度，降低了海马神经元凋亡，降低了死亡率，降低了SE引起的认知障碍。应用组蛋白脱乙酰基酶的两种抑制剂TrichostatinA（TSA）或过氧苯胺羟肟酸（SAHA）也能降低CLP后大鼠的空间学习和记忆障碍，而对运动活性没有影响。在小鼠CLP模型中，丙戊酸（mg/kg）连续14天每天一次，可能通过减少炎症和激活BNDNF-TrkB信号通路来逆转认知缺陷。在被感染的纤维蛋白血栓模型引起的腹腔内败血症中，肌内硫酸镁减弱了BBB通透性缺陷，并导致脑水肿的减少。
7.3.3人体数据
连续输注drotrecoginalfa（活化，XigrisTM），一种丝氨酸蛋白酶，具有抗血栓、抗炎和促蛋白溶解的特性，在GCS13的败血症患者中降低了SB水平。因为在接下来的试验中，drotrecoginalfa的最初的积极作用没有被复制，这种化合物已从市场上撤下。冲击剂量的氢化可的松和CVVH不能降低血清S-B浓度。具有杀菌作用但不溶解细菌（利福平、达托霉素、克林霉素）的抗生素，可降低死亡率、神经元损伤和认知损害的严重性。虽然从未在脓*症引起的脑功能障碍模型中进行过试验，但这种方法可能是一种有前途的治疗选择。
8．模拟SAE
SAE的鉴别诊断是广泛的，尤其是在重症监护室患者中具有挑战性。诊断SAE的基本要求是中枢神经系统以外的感染和意识水平降低，这两种情况也可在其他病理条件下发现，最显著的是代谢紊乱。尿*症性脑病是一种非常常见的疾病，尤其是老年人，其脑功能障碍是由肝脏从血液中清除的尿素和其他化合物浓度增加引起的。其他与SAE症状类似的情况是由于肝脏通常清除的有*物质（包括氨）积聚而导致的肝性脑病或Wernicke’s的脑病。后一种诊断可以在彻底的临床检查后发现眼球震颤，眼肌麻痹或共济失调时怀疑，或者可以通过典型的脑MRI改变而发现。还应考虑到其他代谢紊乱，如慢性呼吸衰竭加重，二氧化碳水平增加或低血糖，通过适当的实验室测试这两种情况都很容易被排除在外。更难探究的是药物或药物滥用的历史；苯二氮卓类或类阿片类药物的戒断可以近似SAE的症状，就像精神刺激物质的戒断一样。此外，先前存在或最近开始服用抗胆碱药或抗组胺药可能是另一个原因，因为这些药物的副作用可能类似于SAE的症状。还有一个特别重要的是，因为大多数SAE患者接受抗生素-氟喹诺酮和大环内酯类抗生素治疗，这可能会导致精神错乱，尤其是当其他CYP3A4依赖药物同时使用时，药物相互作用会导致精神错乱。在极少数情况下，后部可逆性脑病综合征（PRES）可能是引起谵妄样症状的原因。
9、专家评论
SE、感染迁徙性和脓*性栓塞性脑炎是脓*症的并发症。SE是这些条件中最常见的。其病理生理学包括休克和微循环受损导致的弥漫性缺氧、BBB的完整性丧失以及由内皮和小胶质细胞激活引起的神经炎症（由促炎性内源性或病原体衍生的化合物引起）。在动物模型和人体尸检中可以观察到小胶质细胞的激活。常规的脑MRI和脑脊液分析结果通常是正常的，而脑电图通常表现为全脑和/或局灶性减慢。常规MRI扫描可见感染迁徙性和浓度性栓塞性脑炎病变：感染迁徙性脑炎的病变为微脓肿，而脓*性栓塞性脑炎的病变以感染性栓子引起的局灶性缺血为主。在治疗所有累及大脑的脓*症时，对潜在疾病的适当治疗是基石。这可能仅限于大剂量抗生素治疗、充足的液体供应和单独的血压控制（如细菌性肺炎），但通常还需要手术（如心内膜炎、软组织感染）。目前，还没有一种针对大脑炎症反应的特定治疗方法。在已经建立的临床常规药物中，他汀类药物和促红细胞生成素预防或减轻败血症对大脑的影响似乎是最有希望的。其他化合物在动物模型中测试有效，在人类中用于其他适应症的是抗坏血酸、镁和丙戊酸盐。进一步的诊断研究应集中于脓*症患者大脑受累的早期标志物。这将使我们能够使用在动物模型中被证明有效的免疫调节剂（如促红细胞生成素、丙戊酸盐、小胶质细胞活化抑制剂、具有抗炎特性的抗生素）进行临床试验，以减少SE和脑炎的长期后遗症。
10．五年观
针对神经炎症的新型神经成像方法（正电子发射断层扫描、单光子发射断层扫描、新型磁共振成像协议）主要用于研究多发性硬化或神经退行性疾病患者，但不用于脓*症患者。为阐明SE与脑炎的人类疾病病理生理学，以下方法似乎最有前景：（1）正电子发射断层扫描显示中枢神经系统免疫活性细胞的活化；（2）研究循环免疫细胞对中枢神经系统的浸润（例如，用氧化铁纳米粒子和MRI跟踪单核细胞对大脑的浸润）；（3）用Tc99m成像细胞凋亡，或者用T2弛豫法显示膜联蛋白V或铁累积。
自本杂志上一篇关于这一主题的综述以来，已有报道称几种治疗方法在动物模型中有效，但没有一种方法能进入临床实践。鉴于脓*症所致脑功能不全的临床意义及相对较多的脓*症患者和脑炎患者。应在今后五年内进行临床试验。我们建议从研究其他适应症的药物开始，即他汀类药物、促红细胞生成素、米诺环素，或其他作为免疫调节剂或抑制促炎性细菌产物释放的抗生素或丙戊酸钠。因为N-乙酰半胱氨酸只与去甲氧胺联合使用有效，而去甲氧胺一些潜在的严重副作用，它不是首选的SE和脑炎临床试验药物。鉴于糖皮质激素和胰岛素在大型脓*症试验中的阴性结果，我们这些化合物不太可能会在SE或脑炎中被研究。
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