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01肝硬化的定义
肝硬化（cirrhosis）一词来源于希腊语单词“kirrhos”，意思是“*色”或“*褐色”，指的是在肝表面观察到的结节的颜色。与肝硬化相关的描述可以追溯到公元前五世纪的希波克拉底。首次使用“肝硬化”这一术语者是法国内科医生、临床听诊的先驱勒内·泰·海辛·拉内克（年—年），他在年发表的著作《听诊医学》中提到了肝硬化。此后，肝硬化一直被用来描述不同慢性肝病所致的肝脏弥漫性瘢痕形成过程的终末期，其形态学特征是肝细胞结节被桥接纤维带所包绕。
肝硬化的现代定义是各种慢性肝病所导致的弥漫性肝纤维化、伴再生结节形成，导致肝小叶结构（包括微血管结构）发生扭曲变形。其中，弥漫性肝纤维化和再生结节缺一不可。只有弥漫性肝纤维化（如先天性肝纤维化）或仅有再生结节(如结节性再生性增生)，均不是肝硬化。
肝硬化的临床特征是肝细胞功能障碍、门静脉高压症及其所导致的多种并发症。既往，肝硬化多被认为是不可逆转的临床终末疾病。年，Wanless等研究发现，在慢性肝病进展过程中，肝脏结构是在不断重塑的，根据损伤和修复之间的平衡，组织学变化可能会进展或逆转。近年来，有学者认为，肝硬化这一诊断名称没有体现出慢性肝病临床进展的动态变化过程和可逆性特点，因而建议用代偿期/失代偿期进展期慢性肝病来取代肝硬化这一诊断名词。但目前这一倡议尚未得到广泛回应，因为临床医生希望能有更准确、更精炼的术语来描述这一临床病理概念。
02
肝硬化的病因
肝硬化病因多样，几乎任何慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化和肝硬化（表1）。其最常见病因是HBV、HCV、酒精性肝病和非酒精性（代谢相关性）脂肪性肝病，其中HBV、HCV和酒精因素三者所占比例相近。在欧美国家，丙型肝炎、酒精性及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因，而在亚洲国家（除日本以外），慢性HBV感染是肝硬化的主要病因。在蒙古，99%的肝硬化与HBV和HCV感染相关。
有研究报道，我国南方地区例住院肝硬化患者中，病*性肝炎肝硬化占80.62%（HBV相关肝硬化占77.22%，HCV相关肝硬化占2.8%），由酒精、混合因素、隐源性及自身免疫性肝病引起的肝硬化分别占5.68%、4.95%、2.93%和2.03%。与年—年相比，年—年的所有肝硬化中，乙型肝炎肝硬化所占比例由81.9%降至74.6%，而丙型肝炎肝硬化则由2.3%增加到3.1%、酒精性肝硬化由5.3%增加到5.9%。一项对年—年北京地区31家医院的数据分析表明，在余万住院患者中共有肝硬化例，占所有住院患者的11.60%，男性比例明显高于女性；在所有住院的肝硬化患者中，58%为病*性肝炎肝硬化，13.3%为酒精性肝硬化，28.7%为其他原因肝硬化；病*性肝炎肝硬化在住院患者中所占比例率随着时间的推移而降低，而酒精性肝硬化和其他原因肝硬化患者所占比例随着时间的推移而增加。
值得注意的是，非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等的患病率在不少国家和地区均有明显上升，这将对肝硬化和肝癌的疾病负担产生重要影响。例如，有报道显示，在世界范围内，年—年由非酒精性脂肪性肝病引起的代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化患者分别增加了1倍多和2倍多。
03
肝硬化的流行病学
肝硬化给许多国家带来了沉重的卫生经济负担，但在许多肝硬化高发区（尤其是非洲），有关肝硬化发病率和死亡率的数据较少。两项在全球范围内开展的疾病负担研究显示，由于人口总数增加和年龄构成的变化，大多数国家肝硬化死亡人数增加，但年龄标准化死亡率下降，不同研究得出的具体数值不完全一致，但变化趋势相同。年，Mokdad等报道了年全球疾病负担研究（GBD）结果，在个国家中，肝硬化死亡人数从年约68万人增加到年的多万人，而年龄标准化肝硬化死亡率从年的20.0/10万下降到年的15.8/10万。另一项年GBD数据分析显示，在个国家和地区中，肝硬化死亡人数由年的不到89.9万人增加到年的超过万人，而年龄标准化肝硬化死亡率从年的21.0/10万下降到年的16.5/10万，但失代偿期肝硬化的年龄标准化患病率显著升高；年，全球有万失代偿性肝硬化患者和1.12亿代偿性肝硬化患者。
年GBD显示，肝硬化导致万人死亡，占全球所有死亡的2%；导致3万伤残调整寿命年（DALYs），占全部DALYs的1.2%。年全球肝病相关死亡率评估，肝硬化每年导致万人死亡，肝癌导致人死亡，分别居全球常见死亡原因的第11位和第16位，二者共计占全球死亡总数的3.5%。年GBD估计，全球约有万肝硬化和其他慢性肝病新发病例、万现存病例数，导致人万死亡和万DALYs。
年—年，全世界大多数地区的肝硬化年龄标准化死亡率下降或保持不变；但在中亚和东欧地区，由于酒精性肝病患病率升高，导致其年龄标准化死亡率升高。
年，肝硬化年龄标准化死亡率较高的地区包括：中亚（39/10万）、撒哈拉以南非洲西部地区（35.8/10万）、撒哈拉以南非洲东部地区（34.8/10万）、撒哈拉以南非洲中部地区（34.3/10万）、东南亚（29.5/10万）和东欧地区（25.9/10万）。在病因学方面，中亚地区肝硬化主要由酒精相关的肝病引起（占36.6%）；东南亚各地区主要病因为乙型和丙型肝炎；撒哈拉以南非洲中部和东部地区，最常见的导致肝硬化死亡原因为丙型肝炎（分别占32.4%和28.9%），其次为乙型肝炎（分别占31.2%和25.9%），而在撒哈拉以南非洲西部地区，最常见的导致肝硬化死亡原因为乙型肝炎（占32.4%和28.9%）；东欧地区主要由酒精相关肝病所致，东欧除摩尔多瓦外，其他国家年龄标准化死亡率都增加%以上，年—年，东欧代偿期和失代偿期肝硬化年龄标准化患病率较高，且呈上升趋势。
年，肝硬化年龄标准化死亡率中等的地区包括：拉丁美洲中部（34.3/10万）、南亚（21/10万）、大洋洲（20.8/10万）、安第斯拉丁美洲（20.7/10万）、北美和中东地区（19.3/10万）、中欧（16.2/10万）、拉丁美洲南部（15.9/10万）、拉丁美洲热带地区（15.5/10万）和加勒比海地区（14.3/10万）。
年，肝硬化年龄标准化死亡率较低的地区包括：澳大拉西亚（5.4/10万）、东亚（8.3/10万）、高收入亚太地区（8.6/10万）、西欧（9.1/10万）、撒哈拉以南非洲南部（11.6/10万）和高收入北美地区（11.8/10万）。西欧主要是酒精性肝病所致（占41.7%），撒哈拉以南非洲南部和高收入北美地区主要是丙型肝炎（分别占33.9%和34.7%）。从国家层面来看，年新加坡的年龄标准化肝硬化死亡率最低（年为3.7/10万），而自年以来埃及的年龄标准化肝硬化死亡率最高（年为.3/10万）。
年—年，我国肝硬化和慢性肝病患病人数从近七百万人（）升高到近一千二百万（），全年龄组患病率升高了44%（由.5/10万升高到.3/10万），而年龄标准化患病率下降了5.8%（由.6/10万下降到.7/10万）；全年龄组病死率下降了17.6%（由14.2/10万下降到11.7/10万），而年龄标准化死亡率下降了51.2%（由20.7/10万下降到10.1/10万）；男性的患病率、死亡率及标准化患病率、死亡率均高于女性。
年—年，我国肝硬化病因学变化，由HCV感染、酒精引起的肝硬化和慢性肝病患病人数增加了86.6%，但因酒精引起的肝硬化和慢性肝病的年龄标准化患病率下降了6.9%（由.7/10万下降到.1/10万），因HBV、HCV和其他病因所致肝硬化和慢性肝病年龄标准化患病率分别下降了5.8%、4.3%和5.7%。因HCV、酒精和HBV死亡人数分别增加了8.7%、4.7%和2.4%，而其他原因引起的死亡率减少了14.4%；因其他原因、酒精、HBV及HCV引起的年龄标准化死亡率均降低，分别降低了56.9%、51.6%、50.5%和47.8%。
总之，乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因。乙型和丙型肝炎的预防和治疗取得了巨大成就，但仍是全世界肝硬化负担的主要原因；与此同时，酒精性及非酒精性脂肪性肝病所致的肝硬化所占比例也逐渐增加。由于人口基数增加及年龄构成比变化，我国肝硬化的患病人数、患病率、死亡人数和死亡率均有所增加，但是年龄标准化的患病率和死亡率均有所降低。
04
肝硬化的临床诊断
弥漫性肝纤维化伴假小叶形成是病理组织学上诊断肝硬化的“金标准”。但肝穿刺为有创检查手段，难以普遍采用。近年研究发现，无创肝纤维化检测手段有助于早期肝硬化的诊断。常用诊断方法包括APRI、FIB-4等基于血液的指标以及肝脏瞬时弹性测定等基于影像技术的方法。这些无创检查可以很好区分是否存在肝纤维化或肝硬化，但其诊断界值因病因而异，需要结合其敏感性和特异性进行解读。
我国有关指南建议，对于慢性HBV感染者，肝脏硬度值（LSM）＞17.0kPa时可诊断肝硬化，LSM＜10.6kPa时可排除肝硬化；而对于慢性HCV感染者，建议以LSM＞14.6kPa作为肝硬化诊断界值，＜9.3kPa可排除肝硬化；对非酒精性脂肪性肝病患者，LSM＞15.0kPa考虑肝硬化，＜10.0kPa排除肝硬化；酒精性肝病患者LSM≥20.0kPa考虑肝硬化，＜12.5kPa排除肝硬化。
对于无创手段难以确定诊断，且存在严重凝血功能异常和/或严重血小板减少、腹水等经皮肝穿刺禁忌证的病例，可采用经颈静脉肝穿刺活组织检查，并可同时行肝静脉压力梯度（HVPG）测定，有助于判断病因和预后。应当注意，以门静脉高压为突出表现者，需要与非肝硬化门静脉高压（如先天性肝纤维化和非肝硬化性特发性门静脉高压等）进行鉴别。
对于已经出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血（GEVB）及肝性脑病（HE）等严重并发症者，结合病史大多可以做出失代偿期肝硬化的临床诊断。对于尚未出现这些并发症的患者，可以综合考虑病史、临床表现、血液学、生化学及影像学检查做出代偿期肝硬化的临床诊断：（1）肝组织病理学显示弥漫性肝纤维化及假小叶形成，即可诊断为肝硬化。（2）如果未行肝组织病理学检查，符合以下5条中2条以上且除外非肝硬化性门静脉高压者，可临床诊断为肝硬化：①胃镜检查显示食管胃静脉曲张；②影像学检查：超声、CT或MRI有肝硬化的影像学特征；③肝脏弹性测定：LSM＞13kPa；④肝脏合成功能减低表现：血清白蛋白降低、凝血酶原时间延长；⑤脾功能亢进表现：血小板、白细胞或血红蛋白降低等。
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肝硬化的临床分期
目前认为，肝硬化是一个动态发展的过程。其不同阶段有不同的临床表现和预后。
5.1基于主要并发症的临床分期
两期分期法是最常用的分期方法。根据肝硬化的自然史，代偿期肝硬化是指尚未出现腹水、GEVB、HE等严重并发症者；而一旦出现上述并发症之一，则诊断为失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化患者的死亡风险是普通人群的4.7倍，中位生存时间为12年；失代偿期肝硬化患者的死亡风险高达9.7倍以上，中位生存时间仅为2年。
D’Amico等根据例肝硬化患者的临床特点和预后信息，提出了肝硬化4期分期法（1~2期为代偿期，3~4期为失代偿期）。1期为无食管胃静脉曲张和腹水，2期为存在食管胃静脉曲张但无腹水，3期为有腹水伴/不伴有食管胃静脉曲张，4期为有食管静脉曲张破裂出血（EVB）伴/不伴有腹水。各期的1年病死率分别约为1%、3.4%、20%和57%。
之后，Arvaniti等研究发现，肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎（SBP）或菌血症等严重感染后，死亡风险增加近4倍，30天病死率为30%，1年病死率高达63%~66%。因此认为，严重感染导致的死亡风险高于GEVB，应划分为肝硬化第5期。另一项回顾性研究显示，肝硬化患者发生肝肾综合征（HRS）后的1年病死率为63%，因此，HRS有可能成为定义肝硬化第5期的另一个指标。
D’Amico等近期提出，应采用竞争风险模型，而不是Kaplan-Meier风险评估和Cox回归的方法来建立多期模型。并由此提出了7期分期法，增加了早期（0期）和终末期（6期）2个阶段。代偿期肝硬化为0~2期：0期为无食管胃静脉曲张，HVPG在5~10mmHg之间；1期为无食管胃静脉曲张，但HVPG≥10mmHg；2期为存在食管胃底静脉曲张。失代偿肝硬化为3~5期：3期为出现EVB，4期为第1次发生出血以外的失代偿事件，5期为再次发生失代偿事件。终末期为6期，即为失代偿阶段的晚期，出现难治性腹水、HE、严重感染、肾衰竭和慢加急性肝衰竭。这7个阶段（0～6期）所对应的1年病死率分别为0、0、0~5%、20%、24%、50%~78%和50%~97%。
5.2基于HVPG的分期
由于门静脉高压贯穿于肝硬化发生、发展的整个过程，因此根据HVPG分期更能反映疾病发展过程中门静脉高压所导致的血液动力异常程度。代偿期肝硬化分为2个阶段：即HVPG＜10mmHg（不存在静脉曲张），HVPG在10~12mmHg之间（存在临床显著门静脉高压，约一半患者存在静脉曲张）；在失代偿期肝硬化阶段：HVPG＞12mmHg。
5.3肝功能储备评分及分期
Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分将肝硬化分为3期：A期（5～6分）为代偿期，B期（7～9分）为早期失代偿阶段，C期（10～15分）为晚期失代偿阶段；这3期相应的1年病死率分别为5%、20%和55%，2年病死率分别为10%、30%和62%。
终末期肝病模型（MELD）评分主要用于预测近期（特别是3个月）死亡风险，是评价评估肝移植适应证及其优先顺序的主要标准。而MELD-Na评分在预测远期病死率方面更优，当MELD-Na评分为10、11~20、21~30和＞30时，其2年的病死率分别为11%、33%、54%和64%。
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肝硬化总体治疗原则
肝硬化明确诊断后，应尽早开始系统规范的治疗。对于代偿期肝硬化患者，治疗目标是防止失代偿的发生；对于失代偿期肝硬化患者，治疗目标是防止进一步失代偿、避免肝移植及死亡的发生。肝硬化的治疗尽可能包括采取针对病因的治疗、针对主要发病机制及主要并发症的治疗，以及综合支持治疗。
6.1针对病因的治疗
病因治疗是肝硬化治疗的关键。治疗原发病的手段包括：针对酒精性肝硬化的戒酒，针对HBV、HCV的抗病*药物，针对自身免疫性肝炎的免疫抑制剂，针对原发性胆汁性胆管炎的熊去氧胆酸等。国内外多项研究显示，病因治疗可以有效阻止肝硬化的进展，甚至可以使失代偿期肝硬化患者逆转为代偿期肝硬化（即再代偿期肝硬化），从而降低病死率、改善生活质量。
6.2针对关键发病机制的治疗
6.2.1降低门静脉压力的治疗
门静脉高压是造成血液动力改变的始动因素，且随着疾病进展，门静脉高压所致血液动力学异常更为突出，是导致各种并发症的基础。因此，有效降低门静脉压力，可以延缓疾病进展、降低失代偿事件的发生率。
6.2.1.1非选择性β受体阻滞剂（NSBB）
这类药物通过抑制心脏的β1受体降低心率，通过抑制内脏血管的β2受体，导致内脏血管收缩、减少门静脉血流量，从而降低门静脉压力。卡维地洛还能阻断α1受体，导致门静脉扩张，从而更有利于降低门静脉阻力。NSBB与内镜联合治疗已广泛应用于EVB的一级和二级预防，以阻止疾病进展、减少失代偿事件的发生。
6.2.1.2他汀类药物
此类药物通过增加肝脏内一氧化氮含量，从而扩张门静脉、降低门静脉压力。此外，他汀类还具有改善窦内皮细胞功能和肝脏微循环，减少缺血再灌注损伤、抑制纤维化等作用。一项针对失代偿肝硬化患者的安慰剂对照研究显示，辛伐他汀不能降低再出血率，但可改善两年生存率，可能与其降低心血管事件的发生有关。因此，对于存在代谢或心血管危险因素的肝硬化患者，可以考虑使用他汀类药物治疗。
6.2.1.3经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）
TIPS治疗可持续有效地降低门静脉压力，改善血液动力学。常用于经药物和内镜治疗失败的急性GEVB患者的“挽救性”治疗，以及针对HRS和难治性腹水的治疗。早期实施TIPS（72h内，最好24h内）可显著降低急性出血控制失败率或再出血率，并能提高近期及远期的生存率；最新荟萃分析显示，CTP-B/C级患者均可获益，可使1年死亡风险降低36%。另一项荟萃分析表明，经TIPS治疗后，93%的1型和84%的2型HRS患者的肾功能得到改善，其1年生存率分别提高到47%和64%。
6.2.1.4内脏缩血管药物
特利加压素、生长抑素及其人工合成衍生物奥曲肽等通过收缩内脏血管、降低门静脉血流，从而降低门静脉压力，广泛用于急性GEVB及HRS的治疗。这些药物可有效治疗出血，降低短期内再出血风险，或有效降低血清肌酐水平、促进HRS逆转，但多不能有效改善长期生存率。
早期开始降低门静脉压力的治疗，有可能延缓血液动力学恶化的速度，从而在一定程度上改善预后。但应注意，NSBB不能用于有顽固性腹水、SBP、HRS或血压低于90/60mmHg者，以及存在门静脉高压性肺动脉高压者。另有报道，NSBB可使肝硬化门静脉血栓形成（PVT）的风险增加5倍。他汀类药物用于CTP-C级患者时，可能需要调整剂量，并应警惕药物性肝损伤的发生。TIPS术后HE的发生率增加，应注意采取防治措施。此外，TIPS治疗会加重右心功能不全，因此禁用于有门静脉高压性肺动脉高压者；是否可用于肝肺综合征患者，尚存在争议。
6.2.2抗凝治疗
PVT是肝硬化常见的并发症之一。急性完全闭塞性PVT可以在短时间内增加门静脉压力，加重腹水、增加静脉曲张破裂出血风险及内镜下止血的失败率和再出血率。当PVT累及肠系膜上静脉时可导致肠缺血坏死、穿孔、休克甚至死亡；PVT还可增加肝硬化患者肝移植术后30d和1年病死率。目前，可采用低分子肝素、华法林或直接口服抗凝药进行抗凝治疗。
抗凝治疗对肝硬化预后及生存的影响，目前尚存争议。最近一些研究显示，肝硬化合并PVT者经过抗凝治疗有更好的预后，低分子肝素在减少失代偿及改善生存率方面可能更有优势；接受抗凝治疗者静脉曲张出血率明显降低（比值比为0.），获得完全再通者比无再通或部分再通者有更高的生存率。等待肝移植且存在PVT和肠系膜上静脉血栓，是抗凝治疗的绝对适应证。
6.2.3抗感染治疗
失代偿期肝硬化患者发生细菌感染后，死亡风险增加3.75倍，其1个月和1年的病死率可达30%和63%。感染还可引起严重并发症，如高动力循环状态、SBP、HE、EVB、HRS、PVT和慢加急性肝衰竭等，从而加速病情进展，导致患者死亡。
肝硬化患者出现门静脉高压后，肠道菌群及肠道通透性的改变，导致细菌易位，进入循环系统，通过病原相关分子模式作用于免疫细胞，后者释放细胞因子和炎症因子导致内脏血管扩张，加重血液动力学障碍。回顾性研究显示，口服利福昔明可降低包括HE、SBP和消化道出血在内的多种严重并发症的发生率，其疗效有待前瞻性研究进一步证实。
6.3综合支持治疗
肝硬化特别是失代偿期肝硬化患者，因热量和蛋白摄入不足、消化吸收不良、三大物质（糖类、脂类及蛋白质）代谢改变，以及体力活动减少等因素，常存在营养不良、肌少症及虚弱。而这些并发症的存在，可显著增加感染、HE、腹水等各种传统并发症的发生，从而影响生存和生活质量。
通过少量多餐（特别是睡前少量加餐）提供适当和足量的热量与蛋白质，鼓励适当体力活动甚至低强度体育锻炼，戒烟、戒酒，改善口腔卫生等，能有效改善营养不良、肌少症及虚弱，从而降低各种并发症的发生和对住院的需求，并改善生活质量。
6.4肝移植
目前，原位肝移植仍然是治疗终末期肝病及包括符合特定选择标准的肝癌在内的各种并发症最彻底最有效的手段。因此，对于失代偿期肝硬化患者，在积极给予内科治疗的同时，应注意及时发现并转诊需要肝移植的终末期患者。
引证本文
单姗,赵连晖,马红,等.肝硬化的定义、病因及流行病学[J].临床肝胆病杂志,,37(1):14-16.
王宇,王民,张冠华,等.肝硬化的诊断、分期及治疗原则[J].临床肝胆病杂志,,37(1):17-21.
来源：临床肝胆病杂志
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