肝细胞肝癌（HCC）是最常见的原发性肝脏肿瘤，多在慢性肝损伤、炎症及纤维化/肝硬化的基础上发生。目前揭示的HCC常见危险因素包括：HBV/HCV慢性感染、*曲霉素暴露、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精过度摄入、肥胖、血色病及原发性胆管炎。除外慢性病*性肝炎治疗方面的长足进展，其他可进展为HCC的相关肝病仍无有效治疗方法。因此，探寻肝癌的相关发病机制可有助于进一步筛查肝癌高风险的患者，并且指导开发新的肿瘤干预及治疗策略。年4月13日，在第51届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会的继续教育课程日上，德国亚琛大学医学院TomLüdde教授针对肝癌发病机制的研究进展进行了专题报告。
细胞死亡-炎症-癌症：HCC的常见通路？
肝脏具有独特的快速再生能力，以避免在急性损伤或肝细胞死亡后的肝功能。这意味着在慢性持续损伤情况下，驱动肝再生的分子机制同样能够导致肝癌变的发生与发展，这也解释了为什么HCC大多发生于慢性肝病基础之上（见图1）。
图1.炎症-肝癌的发病机制
临床数据及动物模型提示，肝细胞死亡是慢性肝病向肝纤维化及癌症进展的关键因素。细胞死亡的不同模式，如凋亡、坏死及坏死样凋亡，是启动特异性细胞死亡应答及促进肝病进程的特异机制。尚未完全阐明的是，通过某些致病因素如病*感染或脂肪性变性，可特异性激活何种细胞死亡。然而，在大部分慢性肝病中只有小比例肝细胞同时死亡。这种情况下，细胞死亡对肝功能没有显著的直接影响。作为代替的是，对细胞死亡的肝组织应答常表现为持续数十年，并向确定的长期结局及临床转归的发展。如死亡细胞释放的HMGB1，也被称为DAMPs，可在组织损伤后经由如RAGE或TLRs的受体启动无菌性炎症。随着巨噬细胞及其他炎症因子的激活，HMGB1/RAGE信号通路显示出直接促进卵圆细胞及癌变细胞增生，提示慢性损伤中DAMPs与HCC之间的存在直接联系。
炎症是促进针对HCC的损伤修复应答的关键因子。Ⅰ型巨噬细胞出现在肿瘤微环境形成的极早期阶段，并通过复杂的趋化因子网络募集炎症细胞。这些细胞调节Th1及Th17应答，并通过如激活抗凋亡的TNF、IL-6等细胞因子以及促增生信号如NF-κB或STAT-3促进肝代偿性增生。通过激活炎症/免疫细胞产生的ROS及RNS诱导突变，促进前体恶性细胞增殖及生存。
Ⅱ型巨噬细胞在肿瘤后期募集有助于免疫抑制的Th2细胞。MDSCs通过分泌IL-10及TGF-β也有助于免疫抑制，并通过分泌如VEGF的细胞因子来促进血管生成。由于肿瘤微环境中的免疫抑制因素，如细胞*性T细胞的抗肿瘤免疫功能无法激活，除非免疫抑制因素被中和或去除。
HCC致病中的疾病特异性通路
除外驱动慢性炎症向HCC发展的共用通路的存在，不同肝脏疾病也存在各自促进HCC发生的特异性通路（图2）。
图2.各种肝病的肝癌风险
此外，在一些特定疾病中，如HBV感染及NASH，HCC能够发生于无肝硬化的患者，提示这些致病因素调节了直接的致癌通路。
HBV发挥其促癌作用可通过直接及间接的机制。间接机制方面，慢性HBV感染导致持续或反复发作的肝脏坏死性炎症，促进向纤维化及HCC进展。相反的，例如在欧洲，大多数HBV相关HCC（70%~90%）发生于肝硬化患者，但是HBV也可通过直接的致癌机制导致HCC发生于无肝硬化情况下。因此，HBV相关肿瘤显示出基因高度不稳定性，可能与HBVDNA整合入宿主细胞基因组中，并引起了染色体突变及如TERT的致癌基因插入性突变相关。此外，HBV的病*蛋白具有直接转换特点。由于对细胞周期、信号通路及DNA修复调节的多功能活性，HBx蛋白被认为是“病*致癌蛋白”。HBx转基因过表达显示出在小鼠中促进自发性HCC，并可在如DEN模型的标准小鼠HCC模型中增加HCC发生。
NAFLD相关HCC一般发生于肝硬化后，但也能发生于肝硬化出现前。NF-κB及胰岛素/PI3K信号的下调，脂*性DNA损伤及micro-RNA依赖的细胞通路下调等因素，可直接驱动NAFLD的肝癌变。近来，腺伴随病*2型（AVV2）是一种DNA病*，与在人HCC中的癌基因插入性突变相关。AAV2插入突变的肿瘤主要发生于非肝硬化肝脏且没有已知危险因素，提示AAV2在这些患者中的致病作用。
HCC的危险度分层及预测的意义
肝硬化
肝硬化是肝脏炎症的终末期结局，被认为是恶变前状态，且只有10%~20%的HCC可发生于无肝硬化的患者。因此，指南推荐对肝硬化患者每6个月进行1次常规超声监测。然而，即使在西方发达国家，达到常规监测指征的患者几乎没有得到适当监测，这也提示适宜的危险度分层可能有助于提高患者HCC监测的力度。
可根据多种临床指标对肝硬化中HCC危险度进行分层。Child-PughB/C级患者发生HCC的风险较Child-PughA级患者增高3倍。此外，肝硬化患者的危险度增高与高龄、男性、疾病活动、肝细胞增生程度、肝细胞的肝胆表型存在及血清AFP水平相关。美国学者根据不同病因的肝硬化患者队列建立了ADDRESS-HCC风险模型。在此项队列研究中，使用包括年龄、糖尿病、种族、肝硬化病因、性别及肝功能紊乱严重度在内的与HCC发生独立相关的6个基线临床指标建立了风险评估数学模型，并在一个独立队列中进行了成功验证。
肝纤维化
日本一项基于HCV相关肝纤维化患者的研究提示，HCC发生率增高与肝纤维等级相关，F3或更高纤维化等级的HCV患者应当常规监测HCC。相似的，慢性肝病患者中瞬时弹性成像检测的肝硬度值与HCC的风险相关，也提示了弹性成像在HCC危险度分层中的作用。
HBV感染
如前所述，HBV能够导致无肝硬化患者发生HCC，尤其是在母婴传播获得性HBV感染的亚洲患者中。因此，即使不存在肝硬化，也推荐慢性乙型肝炎（CHB）患者使用超声进行常规HCC监测。亚洲REVEAL-HBV队列研究显示，HBV病*载量是HCC风险的强烈预测因素，基线血清HBVDNA水平＞IU/mL可增高成人HBV携带者的HCC风险。最近，ERADICATE-B队列研究也提示HBsAg水平是补充HBVDNA水平的预测危险因素，可在低病*载量患者中（HBVDNA水平＜IU/mL）预测HBV相关不良事件。HBeAg阴性且伴有低病*载量患者中，HBsAg水平＞IU/mL与更高的HCC风险相关。
基于亚洲REVEAL-HBV队列结果，研究者建立了危险度计算公式来预测无肝硬化患者HCC风险，并在独立的国际队列（REACH-B）中加以了验证。亚洲患者中的研究提示使用现有抗病*治疗并达到病*学应答与更低的HCC风险相关。总体来讲，目前的数据提示，使用现有的强效抗病*药物能够降低HCC风险，但是不能完全消除。这可能是由于存在采用抗病*治疗无法去除的危险因素，或在治疗开始前已存在并发症等原因。
HCV感染
在少部分患者中，基于IFN的抗病*治疗能够清除HCV，并降低HCC风险。然而，HCC在获得SVR后仍能发生。与CHB患者相似的是，也有学者尝试基于临床指标建立评分系统来预测慢性丙型肝炎（CHC）患者的HCC风险。一项大型的亚洲研究分析了经活检证实HCV感染并使用IFN治疗的患者。在这项研究中，男性、低血小板、高纤维化等级、HCV-1b型及无SVR是HCC发生的独立危险因素，这些因素也被用于建立能在验证队列中预测HCC发生的HCC预测评分模型。
肝硬化患者的分子标记可能有助于进一步对HCC风险进行分层。与其他多种炎症基因相比，在大多数已接受针对原发性HCC手术治疗的HCV相关肝硬化患者中，基因标记具有对总体死亡率的预测效能。值得注意的是，基因标记也与临床转归及HCV相关早期肝硬化患者的HCC再发相关。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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