多发性硬化症(MultipleSclerosis,MS)，是一种慢性的自身免疫疾病，大多由于血脑屏障破坏，自身免疫细胞渗透并攻击中枢神经系统，包括T细胞，B细胞或其他淋巴细胞，引起炎症，脱髓鞘，进而削弱受损神经的信号传导，临床症状表现为感觉障碍，视力下降，肌肉无力，认知功能下降等。目前尚不清楚具体成因，但很有可能是基因和环境因素共同作用的结果，包括免疫基因HLA，IL2，IL7R等，吸烟，受病*感染而引发的免疫反应等。
根据疾病进程，在诊断初期，80%以上的患者为复发-缓解型(Relapsing–remittingMS,RRMS)，即通常在复发或恶化后会经历部分或完全恢复的时期，在恢复期全部症状消失或者部分持续；其中30-40%的患者在几年后会复发频率降低，病情持续恶化，进一步发展为继发-进展型(SecondaryprogressiveMS,SPMS)，表现为炎症减少，神经退化严重。还有约10%的患者一开始便是原发-进展型(Primaryprogressive,PPMS)等。目前FDA已批准多种临床用药，几乎所有上市药物都是针对于最常见的复发-缓解型，大概占90%的比例，通常侧重于减缓疾病进展恶化，缓解相关症状，减少复发频率，也就是疾病修正治疗(Disease-modifyingtherapies,DMTs)，尚且无法达到彻底治愈。
在研药物与靶点：单抗成为主流
当前全球获批MS的药物大概十几个，除了早期上市的醋酸格拉替雷，干扰素等，单抗药物则是最近几年研发的主流方向，它能够准确靶向参与病理过程中T细胞或B细胞的特定表达蛋白，对抗自我免疫疾病以及所带来的炎症。
干扰素IFN-β
I类干扰素，通过下调抗原细胞的MHC表达，降低促炎合增加抗炎细胞因子，抑制T细胞增殖，并阻止免疫细胞向中枢神经系统转移，有较好的耐受性，但是也可能在注射部位产生疼痛或者泛红，甚至类似流感症状。干扰素作为首选的一线治疗方案，包括干扰素-β1a(Avonex,Rebif)，干扰素-β1b(Betaseron,Extavia)，聚乙二醇干扰素-β1a(Plegridy)。其中干扰素-β1b在年被批准作为首个免疫疗法。
α整合素
整合素是淋巴细胞表面的蛋白，参与其从内皮细胞向中枢神经系统转移。那他珠单抗(Tysabri)作为α4β1整合素的抑制剂，能够阻止淋巴细胞到达中枢神经系统，能够有效针对RMS。年被FDA批准，因为产生进行性多灶性白质脑病(progressivemultifocalleukoencephalopathy,PML)而被短暂禁用，年经过重新评估后重返市场，但仍然是它主要的副反应，可能是由JohnCunningham病*引起。
Nrf2激活剂
Nrf2作为重要的转录因子，参与DNA合成。富马酸盐，包括富马酸二甲酯(Tecfidera)，富马酸单甲酯(Bafiertam)等，作为转录因子Nrf2的激活剂，通过增强DNA合成能力减少氧化应激产生的损伤。年FDA批准Banner的Bafiertam释放胶囊用于MS。同样会产生严重的过敏反应，或者PML。
SIP受体调节剂
芬戈莫德(Gilenya；Novartis)是第一个鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)调节剂，通过与淋巴细胞的S1P1亚型受体结合防止其进入中枢神经系统。年被FDA批准用于RMS的一线治疗，也是首个被批准的口服缓解药，还是用于治疗10岁以上的儿童和青少年的唯一药物。它可能会加速淋巴细胞归巢至淋巴结，以此避免破坏中枢神经系统，有证据表明和干扰素的作用机制类似。与芬戈莫德类似，诺华的西尼莫德(Mayzent)在年被FDA批准用于治疗复发型MS，包括临床孤立综合征，复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病；百时施贵宝的奥扎尼莫德(Zeposia)在年被FDA批准用于治疗成人复发型的MS；强生詹森制药的庞西莫德(Ponvory)则在今年3月被FDA批准。该类药物均会产生视力模糊，肝脏问题或感染等副反应。
B细胞CD20
B细胞的清除能够阻断其从外周进入中枢神经系统的过程，以此减少B细胞向T细胞的抗原呈递，调节B细胞促炎性因子的分泌，并减少活化和分化为能分泌免疫球蛋白的浆母细胞。
年奥瑞珠单抗(Ocrevus；Roche/Genentech)获批，选择性清除特异性表达CD20的B细胞，并保持原有的体液免疫能力和B细胞再生能力，对于进展型MS能够降低发作，对于原发-进展型则延缓疾病恶化。
同样靶向B细胞CD20的利妥昔单抗，对于RMS以及PPMS都有类似效果，奥法木单抗(Kesimpta)则在年获FDA批准作为皮下注射药物治疗RMS，包括临床孤立综合征，复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。
在过去的十年中，人们对于MS病理生理学的概念逐渐发生变化，从早期认为主要是T细胞介导的自身免疫性疾病，到建立B细胞同样是重要角色的理解。
除了CD20，在研药物还包括CD19，CD38等。尤其对于T细胞及B细胞，目前主要靶向的抗原有T-11的CD2，T-12的CD6，T-4的CD4等，针对于免疫细胞的其他潜在靶点也处于开发中。
年FDA批准阿仑单抗(Lemtrada)上市，靶向CD52消除T细胞和B细胞以及单核细胞来源的树突状细胞。
年FDA批准达克珠单抗(Zinbryta)上市，通过与白介素2受体CD25的α亚基结合调节其信号传导，从而导致CD56的杀伤细胞的扩展，以沉默T淋巴细胞，用于治疗复发性MS。
单抗药物能够有效靶向特异性抗原，减少由于脱靶和药物相互作用所带来的副反应。但，单抗药物也可能会影响整个免疫系统，包括药物注射所带来的输液相关反应(Infusion-relatedreactions，IRRs)以及相关的细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,CRS)。即使是某些完全人源化的单抗，也会在输液中引起过敏反应等副反应，比如肠道问题，易于感染，乏力，情绪焦虑等。
小分子抑制剂及其他
米托蒽醌(Novantrone)：作为化疗药物，是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，能够干扰DNA复制转录与修复，在MS中能够起到免疫抑制作用。
醋酸格拉替雷(Glatopa)是一种人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物，可能的机制是改变促炎因子和调节细胞因子间的平衡，年获FDA上市，副反应与注射干扰素类似，除此之外还会产生短暂的心跳加速或焦虑。
克拉屈滨(Mavenclad)：短程口服嘌呤类似物，通过靶向淋巴细胞抑制腺苷脱氨酶。年FDA批准其用于复发-缓解型以及继发-进展型的治疗，并常用于二线治疗。
特立氟胺(Aubagio)，作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂，是原型药物来氟米特的活性代谢物，后者是年被FDA批准用于类风湿性关节炎。DHODH则是参与细胞比如淋巴细胞快速增值时，催化嘧啶从头合成的关键酶。该口服药可能会引起肝损伤，脱发或者其他副反应。
就在今年4月份，诺诚健华宣布其BTK抑制剂奥布替尼用于治疗MS获批临床II期。
干细胞移植
年，柳叶刀有一篇文献报道称，在Ⅱ期临床试验中，24位患有RRMS或SPMS的病人接受了免疫消融和自体造血干细胞移植，有一位患者中途因感染死亡。21位完成了3年的跟踪治疗，70%患者的MS症状消失，即不再复发，经过MRI检测没有机能损伤，无疾病进展。
年，NIH赞助干细胞移植治疗复发性MS的临床试验，并与已知药物比较。尤其对于一二线治疗无效的患者，它可能有望成为新的替代方案。该试验招募名18-55岁的志愿者，随机选择药物治疗或者干细胞移植，并追踪6年。研究人员主要