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医学界有幸邀医院主任医师白浪教授，对EASLILC大会上关于白蛋白在肝性脑病防治中的研究进展做进一步解读。肝性脑病是肝硬化常见的并发症之一，我国的一项研究显示，0％-45％的肝硬化患者和10％-50％的经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后患者发生过显性肝性脑病（overthepaticencephalopathy，OHE）[1]。不可吸收的二糖和抗生素如乳果糖和利福昔明一直是OHE治疗的主要药物[2-]。然而，在OHE患者中，尽管接受了标准的治疗，高达46%的患者在6个月内仍出现OHE的复发[2]。因此，对于失代偿期肝硬化患者来说，OHE的有效治疗仍然是一个亟待解决的问题。系统性炎症在肝性脑病中的作用氨假说是肝性脑病的病理生理学传统学说。这一点得到了事实的支持，即降氨疗法改善了肝性脑病的症状，因此这是目前治疗的基石[4]。但在肝硬化患者中，循环氨水平和肝性脑病严重程度之间并非一致，提示仍然有其他机制参与到肝性脑病的发生发展中[5]。在对肝性脑病的病理生理机制研究中发现，系统性炎症或起着重要作用[6]。慢性肝病中肝脏受损，革兰氏阴性菌移位穿过肠道屏障，释放病源相关分子模式（PAMPs）。PAMPs可被免疫细胞上表达的分子模式受体识别，进而释放促炎因子，导致系统炎症[7]。循环细胞因子可以通过影响血脑屏障的通透性或通过结合血脑屏障中内皮细胞表达的促炎细胞因子受体（肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β）直接进入大脑[8-9]。随后，第二信使[如:前列腺素和一氧化氮（NO）]释放到大脑中。这些分子可以诱导小胶质细胞的活化，使其产生炎症介质。其次，活化的免疫细胞也可以类似地与血脑屏障中的内皮细胞结合，从而诱导第二信使的释放和小胶质细胞的活化。这种神经炎症状态可导致神经传递、氧化应激的变化和神经元细胞的死亡[10]。另外，肝性脑病中潜在的高氨血症可诱导中性粒细胞功能障碍并释放活性氧，引发系统性氧化应激和炎症，这加剧了高氨血症对大脑的有害影响[11]（图1）。图1[12]：肝性脑病中氨产生和代谢的多器官机制及其与炎症的相互作用
白蛋白输注或可使OHE患者获益白蛋白除了扩容功能，还有清除*素、抗氧化特性、稳定内皮细胞等功能。白蛋白输注被证明可以通过减少循环细胞因子、内*素和活性氧自由基来减少氧化应激[1-14]，这些功能提示白蛋白可能成为针对OHE系统性炎症这一靶点的治疗药物。最近一些肝硬化应用白蛋白的临床研究[15-16]，提示白蛋白输注可改善肝硬化的预后，减少并发症的发生；同时，对白蛋白人工肝透析系统的研究也观察到治疗后患者OHE的改善[17]。但白蛋白在治疗和预防OHE方面的确切益处仍有争议，指南推荐也有冲突。年欧洲肝病会上，KokBanThe等发表了一篇Meta分析：白蛋白输注治疗显性肝性脑病的有效性和安全性:系统评价和荟萃分析[18]。本文将根据此内容并结合相关研究，讨论白蛋白在肝性脑病防治中的研究进展。白蛋白在预防和治疗肝性脑病中的有效性和安全性该荟萃分析系统回顾了白蛋白输注预防和治疗肝性脑病的有效性和安全性的现有文献，筛选了关于白蛋白输注治疗和预防肝硬化患者OHE的研究共12项[1，15，16，19-27]，分为4项治疗研究，8项预防研究，共名受试者（白蛋白组名，对照组4名）。主要结果是临床上显性肝性脑病的缓解。次要结果是住院死亡率、住院时间和白蛋白相关不良事件。（1）白蛋白对肝性脑病的治疗效果：在4项研究（7名受试者）中评估了OHE使用白蛋白静脉输注的治疗效果。除标准药物治疗外，静脉注射白蛋白可降低肝硬化患者OHE再发的风险（OR=0.4，95%置信区间：0.27-0.68；I2=0%）（图2）。图2[18]：白蛋白在治疗肝性脑病中的作用（2）白蛋白对肝性脑病的预防效果：在8项研究（名受试者）中评估了使用白蛋白静脉输注预防OHE的效果。静脉注射白蛋白可降低不伴有OHE的肝硬化患者OHE的发病风险（OR=0.5，95%置信区间：0.2-0.86；I2=62%）（图）。然而这一结果与研究设计有较强相关，其中随机对照试验有较低的异质性（RCT：OR=0.65，I2=45%VSnon-RCT：OR=0.40，I2=68%）（图4）。图[18]：白蛋白在预防肝性脑病中的作用图4[18]：研究类型亚组分析（）白蛋白对肝性脑病死亡率的影响：共有9项研究（名受试者）评估了住院死亡率和总死亡率。住院死亡率和总死亡率分别为15.8%和19.4%。静脉输注白蛋白降低了肝硬化OHE患者的住院死亡率（OR=0.6，95%置信区间：0.21-0.60；I2=0%）（图5），但不改善其总死亡率（OR=0.72，95%置信区间：0.46-1.14；I2=19%）（图6）。当在随机对照试验中进行亚组分析时，住院死亡率的改善仍然显著（OR=0.6，95%置信区间：0.20-0.67；I2=0%）（图4）。图5[18]：白蛋白对肝性脑病住院死亡率的影响图6[18]：白蛋白对肝性脑病总死亡率的影响（4）白蛋白对肝性脑病住院时长的影响：白蛋白使用者和非使用者的住院时间相似（MD=-1.04，95%置信区间：-.09-1.00；I2=8%）。（5）不良事件：白蛋白输注的严重不良事件在2项研究中进行了评估。输注或不输注白蛋白的不良事件风险相似（OR=4.25，95%置信区间：0.46-9.1；I2=0%）。名患者因白蛋白输注相关的严重不良事件退出研究。2名患者出现低血压，1名患者出现肺淤血。没有受试者因输注白蛋白而死亡。总结肝性脑病是失代偿期肝硬化的常见并发症，是肝硬化预后不良的标志事件之一。迄今为止临床上对肝性脑病的治疗效果仍不满意。目前研究证明，白蛋白输注有望成为防治肝性脑病及改善预后的有效手段，将来需要更多强有力的试验来进一步验证白蛋白输注在防治肝性脑病中的作用。审批编号：VV-MEDMAT-
审批日期：年7月
参考文献：
1.郭津生.重视轻微型肝性脑病的流行病学及诊断与治疗.中华肝脏病杂志22,92–9().2.NathanM，Bass，ChB，Kevin，Mullen，ArunSanyal,F.P.N.etal.RifaximinTreatmentinHepaticEncephalopathy.NEJM62,–()..Als-Nielsen,B.,Gluud,L.L.Gluud,C.Non-absorbabledisaccharidesforhepaticencephalopathy:Systematicreviewofrandomisedtrials.Br.Med.J.28,6–().4.Vilstrup,H.etal.HepaticEncephalopathyinChronicLiverDisease:PracticeGuidelinebyAASLDandEASL.().5.Lockwood,A.H.Bloodammonialevelsandhepaticencephalopathy.Metab.BrainDis.19,45–49().6.Engelmann,C.,Clària,J.,Szabo,G.,Bosch,J.Bernardi,M.Pathophysiologyofde