环节一
病例介绍
杨某，女，32岁。入院时间：年5月1日
主诉：
腹胀、呼吸困难2月，意识障碍5天现病史：
入院前2月，患者无明显诱因出现腹胀、腹围增加，伴活动后呼吸困难、乏力，夜间端坐呼吸，伴食欲下降、头痛，头痛以颞顶部为主，呈胀痛性质，无发热、畏寒，无咳嗽、咳痰、咯血，无恶心、呕吐，无便血、呕血、阴道出血等不适。医院，完善相关检查后提示「腹腔积液」，为求诊治至我院门诊行全腹部增强CT示：双侧附件区混杂密度团块影，内见多发囊泡影，多囊卵巢？其他？腹腔大量积液。入院前5天（-04-26），患医院妇科，于全麻下行「腹腔探查术」，术中见「腹壁菲薄，腹腔内见淡*清亮液体，子宫大小正常，形态规则，表面光滑，双侧卵巢、输卵管外观未见明显异常，腹壁表面光滑，胃、肠、大网膜表面未见明显异常。术中抽吸盆腹腔积液约ml，全面探查盆腹腔无明显阳性发现」。术后患者拔管后出现意识障碍，表现为嗜睡、胡言乱语，伴呼吸困难，血气提示「pH7.04，PaOmmHg，PaCOmmHg」，行医院重症监护室，予有创呼吸机辅助呼吸及对症支持等治疗，患者病情无明显改善。入院前3天（-04-28）转至我院急诊科，继续有创呼吸机辅助呼吸、抗感染、维持电解质平衡等治疗，患者意识恢复，拔除气管插管，予无创呼吸机辅助呼吸，患者仍感呼吸困难。为求进一步诊治收入我院消化内科。患病以来，精神食欲睡眠差，大小便正常，体重增加约2kg。既往史：
2年前开始出现头痛，以颞顶部为主，呈胀痛，夜间明显，时轻时重，影响睡眠，自诉外院经颅多普勒「正常」，脑电图「轻度异常」，诊断「焦虑状态」，给予「度洛西汀肠溶胶囊，1粒/晚」，间断口服「复方扶芳藤合剂、都梁软胶囊」等药物1年，患者症状无明显改善故自行停药。否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认肝炎及其他传染病史，否认药物过敏史及外伤史。其他病史：
无疫区居留史，无*物接触史，无吸烟、饮酒史；于年开始间断接触建筑工地钢筋铁粉3年，制作电子产品焊接烟雾1年。21岁结婚，配偶体健；育有2女。父亲因「肺结核」30岁去世，母亲患「类风湿关节炎」（具体不详）；否认家族遗传病史。体格检查：
T：36.5℃，R：18次/分，BP：/65mmHg，HR：76次/分身高cm，体重33kg，神志清醒，精神差，表情自如，慢性病容，消瘦，营养不良，全身皮肤未见皮疹，无皮下出血，全身浅表淋巴结未扪及肿大。胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音粗，闻及散在湿啰音。心界正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。右下腹可见一腹腔引流管，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块。肝、脾脏肋下未触及。四肢无水肿。实验室检查（-4-28）：
（外院）宫腔镜：宫颈管粘连，子宫内膜活检呈增生性改变；胃镜：慢性非萎缩性胃炎；肠镜未见明显异常；腹水检查：漏出液；总蛋白21g/L，白蛋白10.8g/L，ADA1U/L，LDH64U/L，涂片抗酸染色：阴性，脱落细胞学：未查见恶性细胞。血气分析（有创，FiO%）：pH7.，PaOmmHg，PaCO.5mmHg，HCO3-32.5mmol/L；血常规：血红蛋白g/L，血小板×/L，白细胞12.76×/L，中性粒细胞百分率87.7%，淋巴细胞百分率5.3%，嗜酸性粒细胞0%；生化：白蛋白28.5g/L，肌酸激酶IU/L，钙1.95mmol/L，镁0.54mmol/L，无机磷0.38mmol/L；胆红素、转氨酶、尿素氮、肌酐等未见明显异常。心肌标志物、BNP：肌红蛋白.40ng/ml，肌钙蛋白-T44.2ng/L，BNPng/L；甲功：TSH1.92mU/L，游离T32.06pmol/L，游离T.80pmol/L，rT3、TgAb、TPOAb正常；皮质醇、促肾上腺皮质激素、性激素6项未见明显异常；肿标：CA.00U/ml，AFP、CEA、CA、CA正常；降钙素原0.49ng/ml；真菌G试验、GM试验、TB-IGRA阴性。-4-29CTPA：肺动脉干、左右肺动脉及其分支未见狭窄及明显充盈缺损。右肺、左肺下叶见斑片影、磨玻璃影及实变影。-4-29全腹增强CT：腹盆腔散在积液，上腹腔少量积气，腹壁软组织积气，盆腔置管影。肝实质灌注不均，肝内淋巴瘀滞，提示肝功能损害。右侧见一支副肾动脉；左肾动脉提前分支。双侧附件区见多房囊状低密度影，可见环状强化，囊肿？卵泡？或其它？
-4-30心脏彩超：右心稍大，三尖瓣少-中量反流，估测肺动脉收缩压约74mmHg。
消化科诊疗过程：
入院后予无创呼吸机辅助呼吸（模式ST，IPAP15cmH2O，EPAP4cmH2O，吸氧浓度25%）；头孢曲松抗感染；补液、营养支持治疗。复查血常规：HGB98g/L，WBC6.54×/L，中性百分率87.4%，PLT×/L；生化：白蛋白36.1g/L，钙2.08mmol/L，镁0.68mmol/L，无机磷0.61mmol/L；肌酸激酶、胆红素、转氨酶、尿素氮、肌酐等未见明显异常。心肌标志物、BNP：肌红蛋白正常，肌钙蛋白-T47.1ng/L，BNPng/L；大小便常规正常。甲功、肿标、性激素全套正常；免疫：抗SSA抗体、抗组蛋白抗体可疑阳性，免疫球蛋白、T细胞亚群正常，ANA、ANCA阴性；降钙素原0.17ng/ml；多次痰涂片及培养均阴性；腹部彩超：腹腔少量积液。
胸部CT：
右肺感染吸收，双侧胸腔积液吸收，双肺散在小结节，多系炎症，左膈抬高。血气分析：
病史特点总结
王甜（PCCM学员）：
患者青年女性，慢性病程；主要表现为腹胀、呼吸困难，术后出现意识障碍、II型呼吸衰竭。经呼吸机辅助呼吸、对症支持等治疗后，患者意识恢复但呼吸困难无明显改善；既往有有粉尘接触史。查体见患者极度消瘦、营养不良，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音。血气示II型呼吸衰竭、高碳酸血症，轻度贫血，低蛋白血症，电解质紊乱，炎症指标、肌酶、BNP升高，院外腹水检查示漏出液，未见肿瘤细胞；胸部CT：双肺斑片影，抗感染治疗后病灶吸收；腹部增强CT：双侧附件区分别混杂密度团块影，内见多发囊泡影；心脏彩超：右心稍大，重度肺动脉高压。
刘思彤（PCCM学员）：
补充患者既往有慢性头痛病史，夜间加重，贫血、低蛋白、电解质紊乱、炎症指标、肌酶、BNP、腹腔积液及胸部CT病灶经治疗后均好转。
李典典（主讲人，PCCM学员）：
目前为止，我们发现患者的临床表现比较碎片化，且涉及多个脏器，很难用一元论解释，因此我们回到患者最突出的两个表现来推测患者可能的临床过程。一是腹腔积液，漏出液常见原因包括肝脏、肾脏及心脏疾病，但患者肝脏肾脏疾病依据不足；是否是心源性呢？患者有劳力性呼吸困难、心脏彩超提示肺动脉高压、右心增大，但患者无双下肢水肿，BNP不高，入院后短时间予补充营养等支持治疗后，低蛋白血症纠正，腹水再无新增，因此我们目前考虑腹腔积液与营养不良、低蛋白血症相关。二是呼吸衰竭，患者术后出现呼吸衰竭、高碳酸血症，合并意识障碍可以用肺性脑病解释；而缺氧可导致肺动脉高压、肺心病，但由于缺乏患者外院术前血气分析、心脏彩超，呼吸衰竭与肺动脉高压的因果关系尚不清楚，如果呼吸衰竭所致低氧血症是肺动脉高压的原因，那么究竟是什么导致了患者呼吸衰竭？这是我们下一步需要讨论的问题。
环节二
转入MICU时情况：
患者明显消瘦，身高cm，体重28kg，BMI12kg/m2，困难气道Mallampati分级III-IV级，四肢肌力4级，腱反射减弱；观察到患者需端坐入睡，入睡10分钟后即可出现外周血氧饱和度下降（最低至70%），伴有呼吸暂停、憋醒，醒后诉头疼。清醒后头疼可缓解、血氧饱和度无需吸氧可恢复正常。清醒后立即复查血气示PaCO2较睡前升高＞15mmHg。
王茂筠副主任医师（主持人）：根据目前情况，患者高碳酸血症的可能原因？进一步安排哪些检查？下一步治疗方案？
安静（PCCM学员）：
高碳酸血症与二氧化碳生成增多和肺泡通气量降低有关。二氧化碳产生过多可见于机体代谢率增加、运动、脓*症、甲亢等，但患者目前无上述情况。肺泡通气量降低涉及呼吸中枢、神经肌肉、胸廓、气道等各个通气环节。中枢神经系统病变如感染、血管事件，患者有头痛症状，但目前缺乏影像学依据；患者消瘦、入睡后矛盾呼吸，四肢肌肉萎缩、肌力下降，应进一步筛查神经肌肉病变。
李佩*（PCCM学员）：
患者入睡时呈侧卧位张嘴呼吸，困难气道评分III-IV级，不排除上气道阻塞，可能存在睡眠呼吸暂停，同时消化科给予无创呼吸机辅助通气（BiPAP模式）下患者二氧化碳分压不能降到正常，是否存在治疗后睡眠呼吸暂停？根据患者入睡后二氧化碳分压升高大于15mmhg，目前可诊断睡眠低通气，应考虑完善睡眠监测进一步明确病因。
熊星宇（PCCM学员）：
看到高碳酸血症呼吸科医生通常会想到肺部疾病，但患者无哮喘、COPD，影像学不支持ABPA等感染导致的气道高反应性，故基本排除肺部疾病所致高碳酸血症。神经肌肉病变方面，患者肌酶在支持治疗后恢复正常，炎性肌病可能性降低。电解质紊乱如低镁、低磷可引起呼吸功耗增加，但患者电解质紊乱纠正后呼吸困难无好转，暂不考虑上述原因。而呼吸困难呈入睡后加重，结合憋醒、困难气道等表现，考虑睡眠呼吸暂停，中枢性或阻塞性睡眠呼吸暂停需PSG和脑部影像学检查。
李典典（主讲人，PCCM学员）：
患者肺部无明显病变，因此高碳酸血症我们更多考虑肺外原因，并做了如下鉴别诊断：
鉴别诊断
支持点
不支持点
呼吸中枢
颅内感染、占位病变
头痛、呼吸困难、意识障碍，四肢肌力下降
清醒后头痛可缓解，缺乏影像学依据
药物
抗焦虑药物使用史，全麻术后PaCO2显著升高
已停药1年，术前已出现呼吸困难、夜间端坐呼吸
甲减
青年女性，慢性病程，乏力、呼吸困难，腹腔积液、心包微量积液
TSH、FT4未见明显异常
中枢性/阻塞性睡眠呼吸暂停
入睡后打鼾、呼吸暂停、憋醒，伴血氧饱和度降低
缺乏PSG依据
神经肌肉病变
吉兰-巴雷综合征
进行性加重的双下肢肌力下降，呼吸困难
慢性起病，起病前无前驱感染史
肌萎缩侧索硬化症
慢性起病，四肢肌肉萎缩、肌力下降，伴呼吸困难
呼吸困难症状先于四肢肌力下降
重症肌无力
慢性病程，乏力、呼吸困难
无眼肌无力、吞咽困难
炎性肌病
青年女性，慢性起病，四肢肌力下降，肌炎抗体SSA可疑阳性
无皮疹、关节肌肉痛，肌酶不高
肌营养不良
青年女性，明显消瘦，营养不良
无明确家族史
呼吸功耗
电解质紊乱
低镁、低磷
电解质纠正后症状无好转
围绕上述鉴别诊断，我们再次仔细询问了患者的病史。5年前，患者开始出现上腹部胀满不适，伴间断腹泻，上述症状影响进食和日常生活，近5年体重减轻10+kg；2年前出现打鼾，伴夜间憋醒现象；1年前出现双下肢肌力下降，主要表现为爬坡时下肢无力。
患者存在入睡后呼吸暂停、憋醒，查体可见舌根后坠、困难气道，因此我们围绕睡眠呼吸暂停做了进一步检查：
鼻咽喉镜：右侧声带肉芽肿，鼻咽部左右侧壁对称，双侧咽隐窝清晰、粘膜光滑，舌根粘膜光滑，双侧梨状隐窝对称，会厌舌面、喉面光滑，双侧杓区粘膜光滑。
整夜睡眠监测：总睡眠时间为4.7小时；N%，N25.3%，N30%，REM17.8%，16.7%时间处于仰卧位；呼吸暂停与低通气指数（AHI）55.3次/小时，其中阻塞性呼吸暂停64次，低通气次，相关氧减指数59.1次，最低和平均SPO2分别为66%和88%；微觉醒指数50.8次/小时。
倪越男博士（呼吸治疗师）点评：
患者的睡眠报告主要表现三个问题。第一，睡眠结构的明显异常，N2、N3期严重减少，N1期睡眠相对增多。第二，患者存在明显的睡眠呼吸暂停与低通气，以及胸腹矛盾呼吸，可以诊断重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。第三，患者氧合下降模式呈带状下降模式，可能存在高环路增益，但精确诊断在国内比较困难。患者经BiPAP治疗后，仍有睡眠呼吸暂停加重，不排除复杂性睡眠呼吸暂停，这也是高环路增益的一个临床表现。
王茂筠副主任医师（主持人）：如何处理该患者睡眠呼吸紊乱的问题？
李佩*（PCCM学员）：
高环路增益提示患者呼吸中枢不稳定，在给予PAP治疗的同时，根据文献报道，可考虑使用乙酰唑胺改善高环路增益患者在使用PAP时残留的睡眠呼吸暂停。
倪越男博士（呼吸治疗师）点评：
患者目前不能确诊复杂性睡眠呼吸暂停，治疗原则仍是首先解决高碳酸血症问题，控制二氧化碳在安全水平，故使用BiPAP，有利于降低二氧化碳分压。可以看到，在压力滴定过程中，EPAP6cmH2O时，基本消除上气道陷闭，但中枢性呼吸暂停出现，表明存在高环路增益；IPAP12cmH2O时，有大量矛盾呼吸，TCPCO2高达91mmHg（睡前76mmHg），并出现大量中枢性呼吸暂停；文献报道氧疗一定程度上能降低患者的环路增益值，同时有助于改善患者因低通气导致的低氧，但该患者氧疗4L/min时，中枢性事件改善不明显，因此继续加大IPAP至14cmH2O，改S模式至S/T模式，f14次/分，患者自主呼吸基本消失，TCPCO2下降至睡前水平，但患者整晚靠T模式通气。
环节三
患者自购BiPAPS/T型号无创呼吸机，夜间带机滴定结果：IPAP14cmH2O，EPAP6cmH2O，频率14次/分吸氧2-3L/min，戴呼吸机时左侧卧位，带机后无明显不适，转至普通病房等待检查结果。
患者经治疗后腹胀、呼吸困难明显好转，体重34kg,BMI14kg/m2，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级。复查心脏彩超（-6-8）：三尖瓣微量反流，估测肺动脉收缩压约35mmHg。心脏结构及血流未见明显异常，双室收缩功能测值正常。
进一步辅助检查：
头颅增强MRI未见异常；肺功能（坐位）：极重度混合性通气功能障碍，大小气道气流中度受限；膈肌超声：膈肌萎缩，膈肌功能明显障碍。肌电图：双侧三角肌、双下肢检肌呈肌源性损害，上下肢所检神经传导未见异常。左侧腓肠肌活检：高倍镜下：显示肌束膜水肿伴炎细胞浸润；NADH酶组织染色，显示虫噬现象王誉萱博士（病理科）点评：
低倍镜下可见肌纤维较一致，无淋巴组织浸润、纤维组织增生；但高倍镜下可见少量肌束膜水肿伴炎细胞浸润，肌纤维坏死萎缩，个别肌纤维束内镶边空泡改变，但对于诊断无特异性价值。NADH酶组织染色可见虫噬现象，SDH和COX染色未见线粒体肌病特征性改变。活检组织大体可见病变轻微，未见典型炎性肌病、代谢性肌病、线粒体肌病改变，不排除遗传性肌病或结缔组织病相关较轻的肌肉病变。
徐严明教授（神经内科）点评：
通过影像学检查，基本排除中枢神经系统、脊髓病变，通过肌电图，也可基本排除运动神经元、外周神经疾病，应重点考虑神经肌肉接头、肌肉方面疾病。患者存在活动后疲劳、爬坡时下肢无力加重表现，但无眼肌无力、吞咽困难等症状，重症肌无力不支持；患者无小细胞肺癌等肿瘤性疾病，Lambert-Eaton综合征不支持。肌活检结果不支持线粒体脑肌病、炎性肌病。患者慢性病程，症状逐渐加重，全身消瘦提示肌营养不良，且有近端肌肉、膈肌损害表现，应鉴别肢带型肌营养不良、其他少见遗传性肌病，建议完善基因方面检测。
环节四
进一步辅助检查：复查肌炎抗体谱均阴性。
大腿增强MRI：双侧大腿根部、臀肌、盆底肌肉脂肪浸润。
右侧股四头肌活检：骨骼肌呈慢性肌源性肌病改变，不能除外为肌营养不良。
王誉萱博士（病理科）点评：
低倍镜下可见肌束差异性较前次活检更大，肌肉组织被脂肪组织取代；高背景下可见核内移现象，可见大量萎缩肌纤维，以及核固缩聚集现象，膜蛋白免疫组化未见明显异常，提示慢性肌源性肌病改变。上述变化大多数出现在肌营养不良，但具体分型需结合临床及基因检测结果进一步判断。
WES+线粒体DNA测序+染色体芯片结果回示：
未检出线粒体DNA上明确致病性变异；未检出临床意义的基因拷贝数缺失、重复和大片段纯合子基因
染色体位置
位置
参考转录本：cDNA水平（蛋白水平）
状态
变异分类
TTN
chr2:
Exon
NM_.4:c.CT（p.ProLeu）
杂合
疑似致病
TTN
chr2:
Exon
NM_.4:c.CT（p.ArgCys）
杂合
意义未明
TTN
chr2:
Exon
NM_.4:c.GT（p.GlyVal）
杂合
意义未明
TTN
chr2:
Exon
NM_.4:c.GC（p.Gln21His）
杂合
意义未明
TTN
chr2:
Exon
NM_.4:c.TC（p.IleThr）
杂合
意义未明
该变异为错义突变（预计使所编码蛋白的第位氨基酸由脯氨酸变成亮氨酸，文献报道遗传性肌病伴早期呼吸衰竭患者中检测到TTN杂合或纯合变异，生物信息学软件预测其致病可能性大）
王茂筠副主任医师（主持人）：结合上述检查结果，患者目前的诊断及下一步治疗？
徐严明教授（神经内科）点评：
本次肌肉活检可排除炎性肌病、线粒体肌病，先天性肌病目前也未看到典型病理改变。基因检测结果示TTN基因，它编码大分子量肌联蛋白，但是否是TTN相关肌病需结合临床表现、生物信息学及遗传学特征。该患者四肢肌无力、肌萎缩，20岁后开始出现呼吸衰竭，膈肌损害明显，临床上较符合遗传性肌病伴早期呼吸衰竭（HMERF）；第二，从生物信息学分析看，所检测基因突变预计使所编码蛋白的氨基酸改变，是否影响蛋白功能需进一步预测和验证；第三，遗传学方面，患者父亲30岁去世，是否合并HMERF仍存疑。但HMERF肌肉活检通常可见胞浆小体形成，患者肌活检不符合典型的HMERF病理改变，因此目前可诊断肌营养不良，但病因学仍需更多证据支持。
文献复习
李典典（主讲人，PCCM学员）：
1、Titin是一种分子量超过3MDa的蛋白质，由TTN基因编码，TTN基因将kb基因中个外显子的约kb转录物组合在一起。该蛋白包含个纤维连接蛋白-3（Fn3）结构域、一个激酶结构域和多达个免疫球蛋白（Ig）结构域以及非结构区域。
2、研究表明，TTN突变已成为显性和隐性遗传性肌病的主要病因，其范围广泛且仍在扩大，主要包括胫骨肌营养不良（TMD）、肢带肌营养不良2J（LGMD2J）、遗传性肌病伴早期呼吸衰竭（HMERF），Salih肌病、中枢透明肌病（CNM）、心脏病核心肌病等。由TTN编码的肌节蛋白Titin的突变正在成为肌病的常见病因。
3、由于与其他肌病的临床病理重叠以及对照人群中TTN变异的流行，TTN相关肌病的诊断通常较为复杂，需通过结合临床病理、遗传和生物物理学的方法来诊断TTN相关肌病和确定TTN错义变异的致病性。
王茂筠副主任医师（主持人）：目前患者TTN相关肌病的诊断仍有疑问，我们在进一步等待家系基因检测结果。下面的治疗重点是防止肌肉挛缩、严重残疾，尽早开始康复治疗与运动，预防并发症。后期康复治疗方案如何制定？
李晓欧（PCCM学员）：
患者外周肌力下降为主要表现，近端肌力更差，肌肉耐力下降。主要吸气肌膈肌、肋间肌明显萎缩，腹部肌肉肌力有所保留。患者青年女性，生存质量需求高。我们制定的康复方案包括有氧训练、弹力带抗阻训练、牵拉放松训练。呼吸肌训练使用渐减式流阻负荷训练仪，予体外膈肌起搏以尽量保留、提高呼吸肌功能。肌营养不良患者在训练时需密切监测生命体征、乳酸、肌酶水平防止病情加重。目前居家康复监测也正在进行中。
刘丹教授（呼吸科）总结：
患者诊疗过程复杂曲折，临床医生首先需要仔细询问、梳理病史，该患者以消化系统症状起病，但回顾病史发现存在头痛、肌力下降表现，这些在前期病史采集中并未发现。第二，基于诊断学的临床分析决策十分重要，当发现腹水性质为漏出液时，应首先通过无创检查手段搜寻漏出液的常见原因，避免腹腔探查等有创操作，加重患者呼吸衰竭。第三，患者高碳酸血症的原因涉及多个系统，诊断过程复杂，但患者病情危重，与重症、呼吸治疗、睡眠等专业的支持为解决患者呼吸衰竭问题争取到了求因的时间。第四，神经肌肉疾病包含的疾病谱广，第一次肌活检未能明确诊断，在多学科团队讨论后提出利用影像学确定活检部位，再次活检结果提示肌营养不良，多学科MDT会诊对此类疾病是非常重要的临床诊疗模式。
王刚教授（呼吸科）总结：
该病例山回路转，柳暗花明。作为临床医生，应首先注重各亚专业的合作，该病例表现出了重症、影像、呼吸治疗、睡眠等呼吸亚专业协作的重要性；其次是大学科之间的合作，该病例涉及多学科、多系统，神内、病理、妇科、风免的参与提升了临床诊治效率；第三应注重呼吸病理生理学知识积累，回归基础。第四，加强国际性合作，诊治时应用科研逻辑思维去认识和探索疾病，这样临床思维才能得到提高。
作者简介
王茂筠
医院呼吸与危重症医学科副主任医师；中华医学会呼吸病学分会睡眠学组委员；中国医师协会呼吸医师分会睡眠呼吸障碍工作组委员；四川省医学会呼吸专委会肺栓塞与肺血管病学组副组长；医院PCCM专培项目负责人。
李典典
主治医师；四川大学华西临床医学院/医院临床医学博士；医院呼吸与危重症医学科；PCCM级学员。
特别鸣谢：瀚晖制药有限公司
本文完
直播导演：刘迪；排版：Jerry