遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(hereditarydiffuseleukoencephalopathywithspheroids,HDLS)是一种罕见的常染色体显性遗传脑白质病。由Axelsson等[1]()首次报道。
HDLS临床以进行性执行功能、记忆力下降，人格改变，运动障碍，癫样发作为特征性表现。HDLS罕见，且临床表现复杂及个体差异大，极易被误诊。
文中报道1例集落刺激因子1受体(CSF1R)基因突变HDLS患者的临床资料，并结合复习相关文献进行讨论，希冀有助于提高对该病的认识水平。
1病例资料
1.1病史
患者住院号：×××。女性，52岁。因“渐起行走不稳、记忆力减退5年，加重1年余”，年4月12日在南京医院(我院)神经内科入院。患者起病时双下肢酸软无力、站立不稳，步行迟缓，容易摔倒，伴有言语不清。进行性记忆力减退、反应迟钝。3年后进展为痴呆状态，不能言语交流，自主活动严重受限，生活完全不能自理。
1.2既往史和家族史
既往史：无海洛因、可卡因及一氧化碳等*物接触史，无药物滥用史，无烟、酒嗜好。家族史：患者父亲生前有反应迟钝、行走不稳、逐渐进展为痴呆史，长期卧床活动受限，已去世。患者叔父因出现精神异常、行走不稳意外死亡。患者姑姑有轻度认知损害，但日常生活不受影响。
1.3入院查体
轻度面具脸，脑神经(-)。四肢肌张力轻度铅管样升高，动作缓慢，行走不能，四肢肌力5级，双上肢腱反射(++/+++)，双下肢腱反射(+++)；双侧霍夫曼征(+)，双侧Babinski征(+)。双侧指鼻试验、双侧跟-膝-胫试验不稳准。浅深感觉正常，未见肌肉萎缩。反应迟钝，认知功能检查无法完成。
1.4实验室检查
(1)脑脊液(年7月5日)：常规、生化、免疫、病理等检查未见异常；脑脊液寡克隆带及LgG鞘内合成率均未见异常。碱性鞘蛋白、神经元特异性烯醇化酶、中枢神经特异蛋白(Sβ)、本-周蛋白均未见异常。(2)脑脊液常规(年4月9日)：潘氏试验(+)；蛋白0.45g·L-1；余均正常。血液、脑脊液中枢神经系统脱髓鞘相关抗体检测均阴性；维生素组合、甲状腺相关激素均正常。
1.5电生理和影像学检查
1.5.1肌电图(年7月11日)
未见异常。
1.5.2MRI
头颅MRI(年2月)示双侧半卵圆中心及侧脑室周围脱髓鞘样改变。头颅MRI平扫+增强(年4月)示脑干、双侧侧脑室旁脑白质变性；轻度脑萎缩；透明隔间腔增宽(图1)。
1.5.3CT
头颅CT(年5月21日)示额叶轻度萎缩，透明隔扩大，脑白质脱髓鞘病变。
1.6基因检测报告
(1)检测方法：脑白质病相关基因全外显子，靶向测序。测序质量：平均测序深度×，测序深度大于20×的覆盖度是96.1%。(2)检测结果(图2)：以下位点与患者的临床表型相关：CSF1R:NM＿.3:exon20:c.＿+3del:p.IleAsnfs*67。该位点为杂合变异，是新发现的变异位点。在0Genomes、ExAC、ESP人群数据库中的变异频率为0。MutationTaster软件预测结果显示，该变异为有害变异。
按照年美国医学遗传学与基因组会发布的遗传变异分类标准指南，该变异满足PVS1、PM2、PP3标准，因此该变异可被分类为致病的突变。
同时，通过Sanger测序方法对患者的母亲(Ⅱ4)及姑姑(Ⅱ2)进行该位点突变分析，结果患者的母亲(Ⅱ4)及姑姑(Ⅱ2)均未携带相同突变位点。
2讨论
一直以来HDLS被描述为罕见的常染色体显性遗传病，尚未有流行病学统计报道。有研究表明HDLS在未知原因的成年起病的脑白质病变患者中占10%[2,2]。平均起病年龄为40岁，最大年龄为83岁[3]。病程2～11年，平均6年[4]。其中，45岁前发病、女性、白质病变范围超过额叶以及脑萎缩，可能是疾病快速进展的影响因素[5]。本例女性患者47岁发病，病程5年且进行性加重，符合HDLS的临床发病特征。
HDLS早期临床表现主要有高级皮质功能障碍：人格改变(易激惹、缺乏始动性、攻击行为、孤僻)；精神症状(抑郁、淡漠)；认知损害(计算力下降、定向力障碍、记忆力下降、执行功能障碍)。运动和感觉功能障碍：帕金森综合征(运动迟缓、肌张力增高、强直、震颤；步态拖拽、锥体束征阳性、偏瘫或四肢瘫，等)。随疾病进展还可出现其他临床症状，皮质症状包括：失语、失用、偏盲，异己手、感觉异常(振动觉、位置觉、触觉、痛觉阈值减低、立体觉受损)，癫发作、肌张力障碍、球麻痹症状(吞咽困难、构音障碍、言语不清、腭肌阵挛)，小脑共济失调(辨距不良、意向性震颤，等)和尿失禁，等。患者逐渐丧失运动功能，最终进展为缄默、卧床不起，多数因为肺部感染或其他继发感染而死亡。脑白质病变与脑卒中、记忆、语言、步态及情绪等有密切联系，而且其进展预示着临床预后较差[6]。本例患者以肢体运动障碍及语言、认知损害为主要表现，逐渐演变为帕金森病综合征及痴呆，5年病程中症状进行性加重，生活能力明显下降，预后较差。因此，本病例的临床特征与HDLS基本一致，结合患者家族史，诊断首先考虑HDLS可能。
HDLS的大体病理表现为脑萎缩(主要为额叶、额顶叶)、脑室扩张及脑白质变性。白质损害典型镜下表现为空泡样或脱髓鞘样改变。组织病理学的特征表现为轴索球样改变。免疫组化染色显示神经黏丝、淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)及泛素阳性。明显的髓鞘、轴突变性丢失，受累脑白质处神经轴索球样变、载脂巨噬细胞聚集以及神经胶质增生是HDLS的病理学特点[7,8,9,10]。
本病例起病时以双侧侧脑室受累明显，主要累及运动和感觉传导束。白质损害逐渐累及锥体外系。患者病程终末期脑皮质萎缩明显，脑室扩大。因此，该患者的脑实质损害特征包含了脑萎缩、脑白质损害和脑室扩大的典型特征，支持HDLS诊断。
CSF1R基因是目前唯一被确定的HDLS致病基因。Rademakers等[11]()收集了来自美国、德国、挪威、苏格兰的14个家系，并对家系中所有亲属均进行全基因组测序，致病基因定位于5q32。在HDLS致病基因确定后，日本、美国、英国、德国和意大利等多国相继报道了通过CSF1R基因检测确诊的HDLS病例[12,13,14]。
CSF1R基因包含22个外显子，其编码CSF1R蛋白，为含个氨基酸的多肽，是Ⅲ型酪氨酸激酶受体属于血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族。主要影响单核巨噬细胞、神经胶质细胞的增殖和分化。Sundal等[5]研究将CSF1R突变的HDLS患者根据突变类型分为外显子缺失组和单个核苷酸改变组，结果外显子缺失组患者的平均起病年龄、平均病程和平均死亡年龄均低于单个核苷酸组。结果说明CSF1R基因突变影响到多个氨基酸时可能加快疾病的进展。本病例CSF1RNM＿.3基因检测报告为：(1)检测位置：外显子20;(2)变异位点：c.＿+3del;pIleAsnfsTer67；杂合63/73。其母亲及姑姑的CSF1RNM＿.3基因检测报告均为野生型。仅本病例CSF1R的c.＿+3del位点发生突变，对诊断HDLS有极为重要的参考价值。
HDLS典型的头颅MRI表现有：双侧额叶和额顶叶白质T2/Flair高信号，T1低信号。几乎所有HDLS患者脑白质病变在头颅MRI的T2WI/T2Flair序列表现出异常高信号。主要累及脑白质深部、环侧脑室区域。白质损害早期多为非对称性，表现为斑片样或局限性损害，随着病程进展逐渐呈对称性损害。T2/Flair高信号也可见于胼胝体和皮质脊髓束，不断加重的白质损害导致脑室扩大和继发性脑萎缩改变。一般无灰质和脑干萎缩，多无脑实质的异常增强及小脑异常改变[15,16]。
有研究表明[17]，头颅MRI早期显示胼胝体萎缩以及T2像上胼胝体膝部或压部高信号可以作为诊断HDLS的线索。本病例发病初的首次MRI检查发展至今，MRI呈现出由侧脑室旁白质，逐步向皮质区扩大趋势，并且皮质萎缩呈逐渐加重的影像学表现，符合HDLS的影像学特征。
HDLS的临床表现复杂(表1)，并且随着疾病进展个体化差异很大，甚至同一个家系携带相同突变个体之间都有显著差异，易被误诊为痴呆[18,19]，帕金森病或帕金森综合征(皮质基底节变性、多系统萎缩)[20]；原发进展型多发性硬化，脑白质营养不良[21]，脑白质疏松症[22]以及轻度认知损害[23]等。
临床表现为认知损害、人格行为改变、运动功能障碍和癫等多种神经症状的患者，结合可疑存在的阳性家族史、典型的脑白质改变以及基因检测，可以考虑诊断为HDLS。目前，确诊方法主要是基因检测，或病理学证实。血液生化、脑脊液常规检测等对鉴别诊断价值不高。脑脊液神经丝轻链(neurofilamentlight,NF-L)显著升高，NF-L蛋白与神经死亡和轴索损伤可能有关[24]。
CSF1R-HDLS为常染色体显性遗传，若父母双方之一为先证者，子代遗传突变基因的概率为50%[9]。目前，对CSF1R-HDLS发病机制的研究虽然有了不少新发现，但对于CSF1R基因突变导致神经元功能丧失以至最终变性死亡的确切分子机制仍未阐明。临床尚无有效的HDLS治疗方法，以对症治疗为主，主要包括加强护理、营养支持、抗癫及抗感染治疗，以提高患者的生活质量。目前，骨髓移植治疗尚未成熟，仅见于个案报道。
有报道[26]()总结分析了1例经异基因造血干细胞移植治疗的HDLS患者临床资料，经过15年随访确认症状得到持续控制，认为骨髓移植治疗HDLS可能有效。多巴胺对HDLS患者治疗运动障碍的有效性尚未被证实。抗抑郁药物用于改善HDLS患者的抑郁症状，但没有确凿的临床证据。随着病情进展，往往会伴发一些社会问题(失业、离婚、财*困难、酗酒和自杀倾向，等)。
精神症状明显的HDLS患者可以短期应用抗精神病药物治疗。定期进行临床评估与监测HDLS患者行为、沟通方面的变化，及时改变护理方式和支持系统(轮椅或个人援助)；物理康复治疗可减轻肌肉挛缩程度，吞咽障碍严重时的胃造瘘术等有助于支持生命质量。
参考文献
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文献出处：陈洁,林慧霞,沙瑞娟.遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(附1例报告及文献复习)[J].中国临床神经科学,,29(03):-+.
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