脑淀粉样血管病(Cerebralamyloidangiopathy,CAA)是一种以皮层和软脑膜血管壁内β淀粉样蛋白沉积(Amyloid-beta,Aβ)为特征的脑小血管疾病。过去5年来,这方面取得了持续的进展。CAA是除高血压外,导致老年人脑出血的第二位原因,占非外伤性脑出血(Intracerebralhemorrhage,ICH)的15%～40%,死亡率为30%～50%。此外,CAA可表现为脑缺血发作、认知障碍或脑血管炎。而且,CAA常见于阿尔茨海默症(Alzheimer,AD)患者,近80%的AD伴有CAA。
1CAA分型
CAA可以分为散发型和遗传型两种形式。散发型CAA主要见于血压正常的老年人,在70～90岁之间,发病率稳步上升。20%～40%的老年人和50%～60%的痴呆老人有CAA证据[1]。遗传型CAA是一种罕见的常染色体显性遗传疾病,发病年龄早于自发性CAA。不同于散发型CAA,发病年龄通常为30～70岁,其中报道最多的是遗传性脑出血伴淀粉样变性荷兰型,在中年发病,以痴呆、复发性脑叶出血和白质脑病为特征。
2CAA病变特征
CAA的病变特征是Aβ在皮层和软脑膜动脉和小动脉管壁中的积累。β-和γ分泌酶将淀粉样前体蛋白分割成含有36～43个氨基酸的Aβ肽。Aβ40和Aβ42是两种最常见的亚型,在AD神经斑中存在Aβ42,CAA中存在Aβ40。CAA中Aβ积聚的过程尚不完全清楚。最近研究表明,CAA中的Aβ主要由神经元产生,由于Aβ清除下降而沉积在血管壁中[2]。Aβ沉积在血管壁可诱导炎症因子释放,补体激活,氧化应激,进一步导致血管内皮和平滑肌细胞损伤。
3CAA病理表现
依据CAA严重程度分为:中度CAA:软脑膜和皮层血管壁中Aβ的周围染色。重度CAA:以其他的血管病变为特征,如管壁同心分裂或血管周围神经纤维中Aβ的出现。中度至重度CAA:与临床症状最密切相关[3]。CAA在整个大脑中分布不均匀,主要影响后部脑区皮质血管[3],而脑干和基底神经节的血管相对幸免。
4CAA诊断
CAA的确诊只能基于脑血管中淀粉样蛋白沉积的活检证据。根据修改后的波士顿诊断标准,临床和影像学检查结果可以诊断出“可能”CAA。MRI的发展提高了我们检测“出血迹象”的能力。当脑叶出现大量出血或微出血,其他原因被排除时,即使在没有组织病理学证实的情况下,也应归类为“可能CAA”。小血管中红细胞的外渗,形成含铁血*素的巨噬细胞,积聚在血管周围形成微出血。在MRI上,微出血表现为直径2～5mm的小圆形病灶,在梯度回波序列中(T2*-加权)表现为低信号。
5CAA临床表现
5.1症状性脑叶出血
CAA与脑叶出血显著相关,但与深部脑出血ICH无关,与CAA相关的ICH是继高血压性ICH的第二大常见原因。近年来,老年人脑叶ICH的发病率一直在增加,这与CAA密切关联。与CAA相关的脑叶ICH通常表现为多发性和复发性。
5.2皮质微出血
通过T2*MRI检查发现,16.7%～32%的AD患者出现微出血,高于普通人群[4],78%的患者存在AD或轻度认知障碍。47.4%的确诊CAA病例中发现微出血。CAA相关性微出血多出现在脑叶。脑叶微出血的患者将来具有脑叶ICH的高风险。
5.3皮质浅表含铁血*素沉积/局灶性凸面蛛网膜下腔出血(SAH)
CAA是cSS/SAH的常见原因。cSS与一般人群的脑叶微出血密切相关。此外,cSS在CAA中发病率高,在病理确诊病例中占60.5%[5]。此外,cSS患者将来发生症状性脑叶ICH风险增加。cSS患者存在一过性局灶性神经系统症状(TFNEs);TFNEs是cSS的临床标志,可能是cSS通过皮质扩散抑制或局灶性癫痫发作引起[6]。CAA相关TFNE易误诊为TIA,抗血小板或抗凝治疗可诱导CAA相关ICH。
5.4皮层梗死和白质缺血性病变
与CAA相关性脑灌注不足或闭塞性小血管疾病可能引起进行性白质病变和皮层微梗死。在MRI上表现出枕叶白质高信号,与大脑后部区域的CAA病理倾向相一致。
5.5痴呆
CAA伴有出血性/缺血性血管病变或AD可能与痴呆相关,尽管在初次ICH发作时仅在CAA相关ICH亚组患者中出现痴呆[7]。尸检中74%的严重CAA病例中出现痴呆。
5.6CAA相关炎症
CAA通常与单核细胞/巨噬细胞系统的免疫反应有关。CAA可伴有炎症反应,表现出对免疫抑制疗法起反应的亚急性脑白质病。临床症状包括亚急性认知障碍或癫痫发作,与非炎性CAA的出血性中风不同。炎性CAA的特征表现为MRI上不对称的T2-高信号白质病灶[8]。
6CAA和CAA相关疾病的危险因素
老龄化和AD是CAA的危险因素;除此之外,CAA和CAA相关疾病的遗传和非遗传风险因素也有报道。
6.1遗传风险因素
载脂蛋白E基因:ApoE基因(ApoE)为散发性CAA以及AD的危险因素;ε4是CAA自身等位基因,ε2是CAA相关脑出血及血肿扩大等位基因[9]。ApoEε2或ε4等位基因特别是ApoEε2/ε4基因型携带者与脑叶ICH早期复发相关。ApoEε4是CAA-1型等位基因,CAA相关炎症和脑微出血的危险因素。此外,ApoEε2在cSS患者中较多[10]。
6.2非遗传风险因素
6.2.1高血压:
系统性控制血压是ICH治疗最重要的方式,可使75岁以下患者ICH发生率明显下降。与此相反,75岁以上脑叶出血患者ICH的发病率上升。PROGRESS研究亚组分析表明,对于可能诊断为CAA的患者,积极控制血压将进一步降低出血风险[11]。因此,CAA患者ICH后应注意严格控制血压。
6.2.2溶栓、抗凝和抗血小板治疗:
脑微出血患者的溶栓或抗凝治疗是ICH的潜在危险因素。荟萃分析表明溶栓后ICH风险增加与微出血数量存在显著相关性,尤其在10处以上微出血的患者中[12]。在一些研究中,多发性出血或原发性局灶缺血区域外的出血被归因于CAA。然而,累积的证据仍然不足以证明已知存在CAA,在急性缺血性卒中患者是否应禁止静脉溶栓治疗。与维生素K拮抗剂相比,新的口服抗凝剂具有更低的ICH风险。与阿司匹林相比,抗血小板药物氯吡格雷具有不同的作用机制并且抑制血小板功能的时间更长。在回顾性分析中,氯吡格雷和阿司匹林相关ICH的患病率是不同的。与阿司匹林单药治疗相比,氯吡格雷与阿司匹林的组合增加了致命性出血的发生率[13]。
6.2.3他汀类药物:
在脑血管病二级预防中,他汀类药物可以降低脑血管事件的发生率。SPARCL研究显示他汀类药物对卒中或TIA治疗有积极治疗作用,但与安慰剂组相比,他汀类药物组ICH发生率亦增加。ICH患者的回顾性分析表明,接受他汀类药物治疗的患者表现出更多的微出血,尤其是皮质—皮质下微出血[14]。多变量分析显示,年龄和他汀类药物治疗均与皮质下微出血有关,而这可能与CAA有关。因此,在决定ICH后是否继续或停止他汀类药物治疗时,除了区分脑叶和高血压相关的ICH之外,临床医师还应该考虑脑卒中病史。
7影像和生物标志物诊断
7.1成像标记CT/MRI
头颅CT是脑叶出血的选择;MR成像技术,如T2*MRI和磁敏感加权成像(SWI),检测出微出血和cSS。白质高信号的后延分布可能是CAA的标志。CAA急性或亚急性皮质或皮质下梗死可以在DWI被发现,具有较高空间分辨率MRI可以实现皮质微梗死检测。
7.2淀粉样蛋白PET
用PET配体PiB进行淀粉样蛋白成像,显示了PiB结合的增加,在CAA相关ICH中表现出更大的枕骨摄取。微出血与PiB潴留有关,CAA相关性出血多发生在PiB潴留部位。在健康老年人中高频率PiB摄取反映了早期AD,PiBPET对CAA具有低特异性,然而,PiB扫描阴性可排除CAA[15]。
7.3生化标志物
脑脊液(Cerebrospinalfluid,CSF)Aβ的清除受损而出现CAA,CSF中也包含反映这一过程的生化标志物。在可能的CAA患者中报道了Aβ40和Aβ42的CSF水平显著降低,这提示了脑血管系统中Aβ40和Aβ42的捕获。CAA相关ICH患者表现出较高的血浆Aβ42、Aβ40和特异性Aβ片段水平[16]。CSF中抗Aβ自身抗体的存在是CAA相关炎症的标志。
8目前的治疗和预后
CAA不能停止或逆转,治疗旨在微出血和进行性痴呆的治疗。CAA自发性脑叶微出血的鉴别包括高血压、血管畸形或动脉瘤破裂、肿瘤出血等。CAA患者观察到的痴呆可能与血管性痴呆和AD相似。出血和痴呆的同时出现强烈提示CAA。
至于CAA相关ICH的神经外科手术,先前已报道无法控制的围手术期和术后出血;然而,最近的研究表明:血肿清除,可能比以前预期的更安全。据报道,与CAA相关的炎症或血管炎相关的亚急性脑白质病可对免疫抑制治疗产生反应[17]。
针对CAA的抗淀粉样蛋白疗法正在开发中,包括ponezumab,人源化单克隆抗体,其特异性结合Aβ40的羧基末端。Ponezumab最初是为AD免疫治疗开发,在AD的临床试验中ponezumab具有可接受的安全性[18]。目前,ponezumab已被应用于CAA。
总之,继发于Aβ蛋白沉积的血管损伤是预防CAA重要目标。对于与CAA相关的出血,对于几种非遗传风险因素,建议避开它们。未来,该领域将会有更多新进展,为CAA的诊断、预防与治疗带来更多的成果。
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