桥本脑病是一种少见的自身免疫反应相关的疾病，以甲状腺抗体增高为特征，临床可出现多种神经精神症状。它是一种严重的中枢神经系统疾患，但如及时治疗预后良好。由于其临床表现多种多样，使临床容易误诊。本文将3例HE患者的临床资料进行报道，并结合相关文献进行分析。
1病例资料
1.1病例1
患者，女性，33岁，主因语言不清，流涎3d于年4月就诊。20年前发现甲状腺肿大，未予治疗。
查体：神清，语言含糊，颈软，无抵抗，颅神经（-），四肢肌力肌张力正常，病理征未引出。辅助检查：头CT：右侧额颞叶片状低密度，右侧脑室受压（图1a）。
头MRI：双侧额叶片状长T1长T2异常信号，DWI呈高信号，Flare呈高信号（图1b、1c）。脑电图：全导散在中高幅2～4Hz慢波。右枕、左中央、颞偶见尖波。
甲状腺CT：双侧甲状腺弥漫性肿大伴低密度灶。甲状腺PET-CT：甲状腺肿大，摄取功能增强。甲状腺功能检查：三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）均正常，甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab)28.06IU/ml（正常值0～31IU/ml），甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab).2↑IU/ml（正常值0～12IU/ml）。
脑脊液常规生化检查均正常。抗核抗体ANA阴性，滴度1∶40（正常值1∶80），类风湿因子RF:6IU/ml（正常值20IU/ml）。给予地塞米松每天10mg静脉滴注治疗7d，病情好转。后改为地塞米松口服逐渐减量治疗3个月，症状完全缓解。年9月随访患者无临床症状，正常生活和工作。
1.2病例2
患者，女性，49岁，主因记忆力减退，伴双下肢无力，走路困难进行性加重1年于年2月就诊。
夜间有双下肢不自主抖动，发病以来情绪易激动，偶有二便失禁。曾给予营养神经、改善循环治疗，病情无好转。
查体：神清，反映迟钝，能回答简单问题，颅神经（-），双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，四肢肌张力高，腱反射亢进，双侧巴氏征（+），痉挛步态。简易精神状态评价量表（MMSE）评分：17分。腰穿压力正常，脑脊液细胞数正常，蛋白0.56g/L。头MRI：双侧大脑皮层萎缩（图2a）。18F-FDGPET-CT：双侧额、颞皮层，双侧基底节区、右侧丘脑葡萄糖代谢减低（图2b）。脑电图：各导弥漫性慢波。甲状腺功能检查：T3:1.41nmol/L（正常值0.92～2.79nmol/L),T4:59.7nmol/L（正常值58.1～.6nmol/L),FT3:4.04pmol/L（正常值3.5～6.5pmol/L),FT4:8.52↓pmol/L（正常值11.1～23.5pmol/L),TSH:35.↑μIU/ml（正常值0.3～5.0μIU/ml),TPO-AbIU/ml↑（正常值0～12IU/ml),TG-AbIU/ml↑（正常值0～40IU/ml）。
给予甲强龙每天1g冲击治疗5d，后口服地塞米松，逐渐减量，并补充甲状腺激素治疗，患者病情逐渐好转。年10月随访，患者反应迟钝较前好转，MMSE评分21分，无尿失禁，走路困难较前好转。
1.3病例3
患者，女性，62岁，主因语言不清、情绪低落、记忆力减退两个月于年4月就诊。
伴右手不自主抽动，就诊前10d、3d各抽搐1次，表现为四肢抽搐，意识不清，持续2～3min缓解。查体：神志恍惚，查体不合作，易激惹，头部震颤，四肢肌张力高，肌力基本正常，双侧病理征（-）。头MRI：双侧额颞顶枕多发异常信号（图3a、3b）。
脑电图：各导弥漫性中低幅慢波，偶见尖波，（图3c）。腰穿压力正常，细胞数正常，蛋白0.45g/L,14-3-3蛋白（+），甲状腺功能检查T3:1.48nmol/L（正常值0.92～2.79nmol/L),T4:68.7nmol/L（正常值58.1～.6nmol/L),FT3:4.25pmol/L（正常值3.5～6.5pmol/L),FT4:12.52pmol/L（正常值11.1～23.5pmol/L),TSH:15.↑μIU/ml（正常值0.3～5.0μIU/ml),TPO-Ab:IU/ml↑（正常值0～12IU/ml),TG-Ab:↑IU/ml（正常值0～40IU/ml），患者反复肺感染，家属拒绝使用大剂量激素治疗，每天予地塞米松5mg静脉滴注连续7d，及丙戊酸钠抗癫痫治疗。患者病情稳定，家属要求自动出院。年6月随访患者病情好转，未再出现癫痫发作，情绪稳定，能回答简单问题。
2讨论
HE是一种少见的与自身免疫相关的累及神经系统的疾病。年英国的神经病学专家Brain[1]首次报道1名63岁男性反复出现癫痫发作、定向障碍、频繁的波动性血管性偏侧无力，伴有脑脊液蛋白增高和一过性脑电图异常，同时伴有桥本氏甲状腺炎，患者12次脑病发作均完全恢复。此后有关HE的报道，不同文献命名不同，称之为“与桥本氏甲状腺炎相关的自身免疫性脑病”“与桥本氏甲状腺炎相关的皮质激素敏感性脑病”等。该病目前尚无确切的统计学数据，Ferracci等[2]的调查估计HE的发病率在2.1/,。女性多于男性，目前已报道的病例发病年龄在8～86岁，平均在45～55岁之间。本文报道3例HE患者均为女性，年龄在33～62岁。
目前，HE的病因及发病机制尚不明确，大多数学者认为HE是一种因自身免疫反应累及CNS而产生的疾病。其发病机制有两种学说，一种观点认为，自身免疫介导的中枢神经系统的血管炎，导致微血管损伤、血管源性水肿和低灌注[3,4]。病理检查发现血管周围淋巴细胞浸润[5]，头MRA检查发现局部血管狭窄支持这一学说[6]。另一种观点认为，HE是由于自身抗体对神经的直接损伤，因为大多数HE患者无神经系统局灶性损害，表现为弥漫性脑损伤，脑电图也常表现为弥漫性慢波[7]。
HE的临床表现多种多样，无特异性[8,9,10]。可以急性起病，也可亚急性和慢性进展或缓解复发。认知功能障碍和行为异常是最常见的临床表现，局灶性和全面性癫痫发作也是一个显著特征，一些患者表现为血管性卒中样发作。另外可以出现肌阵挛、震颤、舞蹈样动作、步态异常、共济失调和幻觉。一些患者表现为一过性失语、失眠、意识浑浊、头痛、疲劳感、失语、单侧感觉减退。患者可以伴有桥本氏甲状腺炎，甲状腺功能减退，也可无甲状腺疾病。本文报道的3例患者，病例1为卒中样发作，病例2、3出现认知功能障碍，病例2、3出现肌阵挛，病例3出现全面性癫痫发作和震颤。病例1伴有桥本氏甲状腺炎。
HE的实验室检查：血清抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体明显增高，抗促甲状腺激素受体抗体（TR-Ab）可轻度升高，抗髓鞘碱性蛋白（myelinbasicprotein,MBP）抗体可为阳性[11]。甲状腺功能检查可以正常或减低，也有少数为甲亢。也有一些患者血沉、C反应蛋白、抗核抗体异常。脑脊液检查压力正常或轻度增高；蛋白多为轻～中度增高，也可正常，寡克隆带多为阳性；细胞数多正常，少数患者淋巴细胞轻度增多。近年来研究表明，脑脊液抗α烯醇化酶抗体是HE的一种重要的标志物[12]。本文报道的3例患者均有TPO-Ab增高，2例合并TG-Ab的增高，1例甲状腺功能减退。脑脊液检查压力均正常，2例蛋白轻度增高，细胞数均正常，1例14-3-3蛋白阳性。
HE的病理检查报道较少，有研究发现软脑膜和脑实质小动脉和小静脉周围淋巴细胞浸润，以T淋巴细胞为主。也有研究显示没有发现中枢神经系统血管炎或其他异常，但是在血清中发现抗神经的自身抗体[13]。
HE的脑电图检查：多表现为弥漫性慢波，伴有一个或多个局灶性慢节律，或为癫痫样放电。EEG的异常与临床过程有一定关联，脑电图的异常可以随病情的好转而改善[14]。也可以除外一些其他脑病，如克-雅氏脑病（Creutzfeldt-JakobDisease,CJD）。
HE的影像学检查无特异性，文献报道约半数患者CT和MRI检查正常。异常者表现多样，可表现为皮层萎缩，皮层下白质点片状T2高信号，皮层下点状强化，小脑萎缩少见[15,16,17]。MRA检查的报道很少，有研究显示双侧大脑中动脉一过性狭窄和低灌注[18]。单光子发射计算机断层成像（SPECT）检查可见皮层和基底节的低灌注[3]。FDG-PET检查，可见弥散的不均一的皮层低代谢[19]。本文报道的3例患者，病例1头CT和MRI为缺血性卒中样表现，但累及双侧；病例2头MRI表现双侧大脑皮层萎缩，FDG-PET检查显示双侧额、颞皮层，基底节区、胼胝体葡萄糖代谢减低。病例3头MRI-T2呈像可见多发皮层下片状高信号，伴有皮层萎缩。
HE的诊断目前尚无统一的标准，其诊断的核心内容包括以下几点：(1)临床上具有急性、亚急性起病的认知功能障碍、全面性或局灶性癫痫发作、肌阵挛、精神症状、局灶性神经功能缺失等症状不能找到相关病因。(2)血清或脑脊液中甲状腺相关抗体增高。(3)除外感染、代谢、中*、肿瘤等疾病。(4)皮质类固醇激素治疗有效。
HE无特异性的临床表现和辅助检查，在确立诊断之前，首先要除外感染性、代谢性、中*性、血管炎性疾病引起的中枢神经系统症状，还要与阿尔茨海默病、路易体痴呆等神经系统变性性疾病、颅内肿瘤、边缘叶脑炎等鉴别。HE有时与CJD难以鉴别，临床上均可出现亚急性进展性痴呆、共济失调、癫痫、肌阵挛等表现，脑脊液14-3-3蛋白和抗甲状腺抗体都可出现阳性。但CJD特征性的EEG周期性放电和MRI-T2呈像基底节高信号和DMI大脑皮层的“彩带征”在HE很少出现，有一定诊断价值。另外，两者预后截然不同，CJD无有效的治疗方法，预后极差。而HE对激素敏感，预后良好[20]。
皮质类固醇激素是目前公认的治疗方法，但目前对激素的种类、用量和疗程还没有统一的观点。通常应用甲基强的松每天1g,3～5d冲击治疗，然后根据病情逐渐减量。也有关于免疫抑制剂、血浆置换和静脉滴注免疫球蛋白治疗的报道[21]。对于甲状腺功能减退者给予左旋甲状腺片治疗，对于出现癫痫者给予抗癫痫治疗。大多数HE患者对激素敏感，预后良好，部分患者可出现好转，或完全恢复，部分患者自发缓解，有些患者反复发作，极少数患者死亡。本文报道的3例患者给予剂量不同的激素治疗，1例完全恢复正常，2例病情好转。3例患者经8～17个月随访，病情稳定，无复发。
参考文献
[1]BrainL,JellinekEH,BallK.Hashimoto’sdiseaseandencephalopathy[J].Lancet,,2():-.
[2]FerracciF,BertiatoG,MorettoG.Hashimoto’sencephalopathy:epidemiologicdataandpathogeneticconsiderations[J].NeurolSci,,(2):-.
[3]ForchettiCM,KatsamakisG,GarronDC.Autoimmunethyroiditisandarapidlyprogressivedementia:globalhypoperfusiononSPECTscanningsuggestsapossiblemechanism[J].Neurology,,49(2):-.
[4]SheinM,ApterA,DickermanZ,etal.Encephalopathyin